【我药点评】你知道酮康唑也能治疗库欣综合征（CS）吗？

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酮康唑是常见的咪唑类广谱抗真菌药物，既可口服也可外用，有脚气的朋友一定非常熟悉。有意思的是，酮康唑不久的将来可能会成为治疗一种罕见病库欣综合征（Cushing's syndrome）的有效药物。

库欣综合征又称皮质醇增多症或柯兴综合征，是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征（1）。1912年，由Harvey Cushing首先报道而得其名。库欣综合征发病率平均为2-5/100万人。症状主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。按照其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同又可分成下列四种：1）长期大量使用糖皮质激素引起的医源性皮质醇症；2）由于垂体分泌ACTH过多引起的垂体性双侧肾上腺皮质增生；3）垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生；4）肾上腺皮质肿瘤。

库欣综合征的诊断分三个方面：

确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。1) 确定疾病主要依典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高，小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊。2) 病因诊断即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生。3) 定位诊断主要是肾上腺皮质肿瘤的定位，以利手术切除。但定位的同时，也常解决了病因诊断（1）

库欣综合征的药物治疗主要包括：

1）作用于下丘脑垂体的神经递质的药物，如赛庚啶、溴隐亭、奥曲肽等，多数药物作用缺乏特异性，效果一般，毒副作用大；

2）糖皮质激素受体拮抗剂，如米非司酮。有拮抗肾上腺糖皮质激素的作用及抑制21-羟化酶的活性，适用于无法手术的患者以缓解CS的精神神经症状；每天剂量5~22mg/kg长期应用可致血ACTH水平升高。少数病人发生类Addison病样改变，男性患者出现阳痿、乳腺增生。

3）类固醇合成抑制剂。酮康唑就是这类化合物，作用于11β–羟化酶，可抑制皮质醇合成。酮康唑老药新用，国外由HRA Pharma公司开发，2012年欧洲EMA授予其孤儿药资格。HRA于2014年3月向EU提请MAA，并于9月获得EMA积极推荐用于库欣综合征的治疗。意大利公司Agenzia Industrie Difesa也在开发酮康唑新剂型用于库欣综合征的治疗，并于2012年获欧洲EMA孤儿药资格，2013年12月提交了MAA申请。另外一家公司Cortendo在美国则开发了酮康唑2S,4R光学异构体，于2012年分别获美国FDA和欧洲EMA孤儿药资格，目前处于三期临床阶段（2）。在我国，作者没有查到临床上酮康唑批准用于库欣综合征，但已有非处方使用推荐（3）

结语

老药新用是目前研发的方向之一。对于一些发病率较低的罕见病，治疗药物往往缺乏，挖掘安全性得到保证的老药新用途，无疑是捷径之一。但就酮康唑而言，口服制剂有较严重的肝毒性，CFDA近期已禁止使用酮康唑口服制剂治疗真菌感染,但外用制剂不受影响。其光学异构体的毒性未见详细报道，能否成为治疗库欣综合症的新药，我们拭目以待。