DESTINY-Lung04纳入了454例初治的HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，随机分配至单药组Enhertu或对照组（Keytruda联合铂类化疗）。

在试验达到PFS主要终点时，OS作为尚未进行正式假设检验的次要终点，其初步数据呈现出对Enhertu组不利的趋势。OS曲线在随机化后约20个月开始偏向对照组，且截至随访结束未见差距收窄。截至数据截止，Enhertu组死亡115例（50.7%），对照组死亡98例（43.2%）。

研究者将这一不利趋势的首要解释指向后续治疗的不平衡。在停止所分配治疗的患者中，两组均有约72%接受了后续治疗，但在接受后线治疗的患者中，对照组有高达48.0%的患者使用了HER2靶向治疗，而Enhertu组该比例仅为23.3%。

换言之，对照组患者在疾病进展后获得了更充分的HER2靶向干预，这在很大程度上可能“追回”了PFS层面的劣势，甚至实现了OS的反超。

这一解释在方法学上具有合理性，在一项开放标签试验中，后续治疗的差异本身就构成了对OS解读的重大混杂因素。但它同时也提出了一个更深层的问题：为什么Enhertu组患者未能获得同等比例的后续HER2靶向治疗？是临床实践中对ADC经治后TKI疗效的顾虑，还是其他现实障碍？这一问题目前尚无明确答案。

后续治疗不平衡之外，Enhertu组还出现了对照组未曾发生的药物相关致死事件。Enhertu组发生了4例5级（致死性）肺炎或间质性肺病（ILD）事件；在安全性分析数据库锁定后，又新增1例被判定为药物相关ILD的死亡。相比之下，对照组未报告任何判定为ILD的事件。

在整体安全性数据中，Enhertu组判定为药物相关ILD或肺炎的发生率为20.8%，其中78.7%为1级或2级；对照组仅为2.3%。

图注：Destiny-Lung04 总体生存期中期分析结果

来源：（Julia Rotow 等/WCLC26）

阿斯利康发言人向媒体表示，“DESTINY-Lung04中几乎所有5级ILD病例都存在ILD治疗启动延迟和/或类固醇剂量欠佳的情况”。这一表态暗示，部分致死性ILD事件可能与临床管理不到位有关，而非药物本身不可控的毒性。

但即便如此，20.8%的ILD发生率和多例致死事件，仍然不容乐观。在真实世界条件下，并非所有医疗机构都能达到试验方案所要求的监测和干预标准。

更令Enhertu承压的是，HER2突变NSCLC的一线治疗格局已经发生了变化。2026年2月，勃林格殷格翰口服TKI zongertinib（Hernexeos）通过FDA局长国家优先审评券（CNPV）试点项目，以44天审评周期获得一线加速批准。紧随其后，拜耳sevabertinib（Hyrnuo）于2026年9月获FDA一线加速批准。

这两款TKI的一线数据颇具竞争力：zongertinib在Beamion LUNG-1试验中录得76%的ORR和中位PFS 14.4个月；sevabertinib在SOHO-01试验中ORR为75%。更为关键的是，TKIs的毒性谱以腹泻、皮疹和转氨酶升高为主，未报告ILD。在疗效数字接近的情况下，一款没有ILD风险的口服药物，对患者和临床医生而言具有天然的吸引力。

此外，让Enhertu前景不明的还有治疗顺序问题。香港中文大学Molly Li博士指出，在小规模队列中，既往接受过ADC治疗的患者对TKI的应答率降至40%至50%，而未接受过ADC的患者应答率为60%至70%。

这意味着，如果Enhertu被用于一线，可能削弱患者后续从TKI中获益的能力；反之，若TKI先行，Enhertu在二线的价值仍然存在。这一顺序问题对Enhertu的一线定位构成了潜在挑战。

图片来源：Dr Li on Choosing Between a TKI and ADC in HER2-Mutant NSCLC

阿斯利康已表示将与FDA及其他监管机构共享DESTINY-Lung04数据。鉴于OS初步趋势的不利方向，以及近年来多个肿瘤药物因OS数据问题遭遇监管挫折的先例，一线适应证的审批讨论注定不会平坦。

在一款口服TKI可以在一线提供相当疗效且不带来ILD风险的情况下，临床医生是否有足够的理由将一款需要静脉给药、ILD发生率较高、且OS趋势不利的ADC推向一线？这个问题的答案，或许比最终OS数据本身更能决定Enhertu在这一领域的命运。