3名患者死亡！诺华、BMS接连叫停自免CAR-T，原因为何？

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在CAR-T从血液瘤向自免领域拓展的关键节点，诺华与BMS几乎同时踩下了刹车。

近日，两家制药巨头分别向行业媒体证实，因在临床试验中观察到免疫相关不良事件，已暂停各自CD19 CAR-T疗法在多种自身免疫性疾病中的研究。

其中，诺华的试验中出现了三例死亡事件，死因均为免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS），一种免疫系统过度激活导致的严重并发症。

这一消息迅速引发了，业界对CAR-T疗法在自免领域安全性边界与制备工艺关联的广泛讨论。

诺华方面，此次暂停涉及其自体CD19 CAR-T疗法rap-cel（YTB323）在免疫学和神经科学领域的多项临床试验。

根据公司确认的信息，被叫停的包括系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎、系统性硬化症、ANCA相关性血管炎和特发性炎性肌病的2期研究，以及类风湿关节炎与干燥综合征、全身型重症肌无力、复发型多发性硬化、非活动性进展型多发性硬化的1/2期研究。

诺华在邮件中表示，在出现三例严重的IEC-HS事件后，暂时中止试验将有助于对整个项目的临床和安全性数据进行更全面的审查，并强调“患者安全始终是最高优先事项”，已入组接受治疗的患者仍将按方案继续监测。

值得注意的是，诺华明确表示，rap-cel在肿瘤领域的开发不受此次暂停影响，相关1/2期试验仍在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、成人急性淋巴细胞白血病和高危大B细胞淋巴瘤中继续推进。

百时美施贵宝的动作同样审慎。

据William Blair分析师在给客户的报告中透露，百时美施贵宝已暂停其自体CD19靶向CAR-T疗法zola-cel（BMS-986353）在自免疾病试验中的患者入组，原因是在常规研究监测中发现了“短暂且可逆的炎症事件”。

公司发言人在回应时表示，出于高度谨慎的考虑实施了自愿暂停，以审查zola-cel项目的临床数据，并将尽快完成评估、恢复入组。

该发言人同时强调，截至目前zola-cel的整体安全性特征仍与CAR-T疗法已知特征保持一致。zola-cel与BMS已获批用于复发/难治性血液瘤的Breyanzi靶点相同、机制一致，但采用了不同的快速制备平台。

两起事件之所以引发更深层次的忧虑，关键在于涉事产品均采用了快速制备工艺。

诺华的rap-cel基于其T-Charge平台生产，该平台旨在减少T细胞耗竭、缩短体外培养时间；百时美施贵宝的zola-cel则依托NEXT-T平台，通过促进更均一、更强效的T细胞生成来追求更深入持久的应答。

William Blair分析师因此推测，“快速制备可能导致了细胞扩增增强以及所报告的毒性反应”。尽管这一关联尚需更多临床数据验证，但两家头部药企同时出现安全性信号，已经足以让市场重新审视快速制备平台在自身免疫性疾病中的风险收益比。

从竞争格局看，CD19 CAR-T在自免领域的赛道已相当拥挤，且此前不乏积极进展。Cabaletta Bio计划于明年下半年提交其自体CAR-T产品rese-cel的上市申请，用于治疗以肌肉炎症为特征的肌炎；Miltenyi Biomedicine今年4月公布的数据显示，其候选产品zorpo-cel使一名患者的三种自身免疫性疾病达到缓解；Fate Therapeutics近期也报告了其现货型候选产品FT819，在难治性系统性硬化症患者中观察到病情改善

然而，诺华和BMS作为该领域的头号玩家，若无法有效解决安全性问题，对整个赛道的影响毋庸置疑。

此外，美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）记录显示，另一玩家Kyverna旗下名为Miv-cel的CD19靶向CAR-T疗法的多项临床试验似乎也已终止。但该公司未回应多次置评请求。

这一细节与两大巨头的暂停动作叠加，进一步强化了市场对CD19 CAR-T在自免领域安全性一致性的疑虑。

William Blair分析师Sami Corwin指出，目前信息仍然有限，“现阶段我们还无法准确评估这些事件的发生率，而这恰恰可能是笼罩在整个行业上方的不确定因素。”