疗效做不出差异，怎么办？加大药量。

2026年8月6日，Vistagen宣布其社恐药Fasedienol，在一项探索性II期重复给药研究中未达主要终点。

图片来源：Vistagen官网

Fasedienol，这款Pherine（信息素类）鼻喷剂，药时代曾多次报道。该药作用机制独特，不入血不入脑，通过激活鼻部化学感受器，调控特定（恐惧、焦虑相关）神经环路。理论上，这种机制可以规避传统苯二氮䓬类药物常见的滥用、成瘾及药物相互作用风险。

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只是，机制并未兑现至临床上：4个三期研究，Fasedienol失败了3个。

2022年7月，PALISADE-1研究宣告失败，主要终点未达到。2023年8月，PALISADE-2研究取得积极结果：用药组SUDS评分平均下降13.8分，安慰剂组下降8.0分，这也是近15年来美国首个在社交焦虑症（SAD）领域取得阳性结果的III期研究。这一消息曾推动Vistagen股价盘前暴涨近2400%，市值冲上1亿美元。

但随后的PALISADE-3（2025年12月）和PALISADE-4（2026年6月）接连折戟。在PALISADE-4中，238名成年SAD患者被随机分组，在模拟公开演讲场景下评估药物效果。结果显示，Fasedienol组SUDS评分较基线下降9.5分，安慰剂组反而下降了11.4分，药物组的表现甚至略逊于安慰剂。次要疗效终点同样未观察到任何优势。

消息公布当日，Vistagen股价暴跌逾70%，收盘报0.23美元，市值已不足1000万美元。

如此看来，PALISADE-2研究的成功，倒更像是一个意外。

为证明Fasedienol实实在在有效，或者说为突破单剂量研究的局限，Vistagen决定加大药量再来一次，本次失败的2期研究由此诞生。

该研究共入组61人，并设计了三个治疗组：重复剂量组（首次给药后10分钟内给予第二次给药）、单剂量组以及安慰剂组。主要终点为，访视2（基线演讲，V2）到访视3（随机化后演讲，V3）的主观痛苦单位（SUDS）评分的最小二乘均值变化。

结果显示：合并组（N=40）：-15.0，p=0.10（Cohen‘s d效应量=0.46）；重复剂量组（N=19）：-15.4，p=0.17（Cohen’s d=0.44）；单剂量组（N=21）：-14.7，p=0.14（Cohen‘s d=0.47）；安慰剂组（N=21）：-6.8。

这里的Cohen’s d是效应量的一种，用于衡量两组均值之间的标准化差异。一般0.5左右为中等效应量。说明药物确实带来了一定程度的实际改善，幅度并不算小。

但为什么p值不显著（p=0.2左右）？因为样本量太小（每组仅约20人），统计功效不足。即使存在中等程度的真实差异，也很难在这个小样本中达到统计学显著性（p<0.05）。这也就是为什么Vistagen强调“研究并非为证明统计学差异而设计”。

此外，Vistagen首席医学官还表示，本次研究数据与PALISADE-4试验的事后分析中所观察到的现象重合：在极重度社交焦虑障碍亚群中，药物与安慰剂之间出现了显著的分离。

他解释称，整体人群中安慰剂组存在少量极端应答数据，拉高了安慰剂组的整体改善幅度，从而掩盖了药物在重症患者中的真实疗效。

这一点，笔者此前在文章中曾做过简单解释：这是CNS疾病的一处通病，治疗对象本身，边界模糊。当把一个高度异质的疾病群体不加区分地投入试验，该如何甄别真正对药物有反应的人？

同样是“社恐”，有人只是会议发言前手心出汗，有人却因恐惧社交而数年不出家门。他们真的是同一种病吗？他们需要的，是同一种治疗吗？且这类疾病的确诊，也多是没有客观的生化指标或影像学标准。

当然，他可以这样说，我们未必要这样听。且事后分析的价值在于产生假设，而非验证假设。当一家公司反复依赖事后亚组分析来为失败的III期研究寻找出路时，这本身就是一个值得警惕的信号。

面对PALISADE-4的失败，Vistagen宣布了策略调整：放弃Fasedienol作为“社交焦虑急性症状缓解”的定位，转而追求对该疾病的“长期整体治疗”。

具体而言，公司计划与FDA沟通，基于一项新的以LSAS为主要终点的多剂量III期试验，结合此前PALISADE-2的阳性结果及累计安全性数据，寻求以单一项关键试验支持上市申请。

Fasedienol此前已获得FDA的快速通道资格，这或许能为其监管沟通提供一些便利。但William Blair指出，尽管“SAD领域存在高度未满足需求，且FDA希望限制苯二氮䓬类药物在该适应症中的应用”，监管机构是否会接其受单一项额外研究即足以支持申报，仍是未知数。

可以说，Vistagen正想法设法地将Fasedienol推上市，只是本次研究失败，可能将这一愿望推得更远了些。

目前，Vistagen还面临一个更为现实的问题——钱。

截至2026年3月31日，公司持有现金、现金等价物及有价证券共计4540万美元。这一数字看似可观，但公司上一财年的现金消耗高达6100万美元。今年3月，Vistagen已宣布裁员约20%以控制成本。

William Blair明确表示，现有的现金储备不足以资助Fasedienol的另一项III期试验。换言之，即便FDA同意公司开展一项新的关键研究，Vistagen首先需要解决的，是如何筹集这笔资金。

小结：

Fasedienol的遭遇并非孤例。几乎同期，Neuphoria Therapeutics公布了其SAD候选药物BNC210的III期AFFIRM-1试验结果，同样未达到主要终点。面对失败，Neuphoria选择了彻底放弃SAD适应症，转而开发该药用于创伤后应激障碍（PTSD）。

CNS药物研发之难，在社交焦虑症领域体现得尤为突出。疗效评估高度依赖患者主观报告（如SUDS量表），试验结果极易受安慰剂效应干扰。

当一种疾病的核心症状是“主观感受到的痛苦和焦虑”时，要证明药物比“相信自己吃了药”更有效，本就是一场艰难的博弈。

参考资料：

1.hhttps://www.biospace.com/drug-development/vistagens-repeat-dose-anxiety-nasal-spray-cant-beat-placebo-in-mid-stage-study

2.https://www.vistagen.com/news-releases/news-release-details/vistagen-announces-topline-results-repeat-dose-study-fasedienol

3.一款「社恐神药」的诞生与寂灭

4.让患者公开演讲，社恐药三期临床失败！

5.其他公开资料

本篇文章来源于微信公众号: 药时代