20亿美元打水漂！味觉异常如何左右「药物生死」？

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三期临床失败，GSK砸下20亿美元收购的止咳新药可能要打了水漂，原因竟与「味觉异常」有关？

2026年7月17日，GSK宣布正式终止其P2X3受体拮抗剂Camlipixant在难治性慢性咳嗽（RCC）适应症上的全部后续开发。

这一决定源于两项关键III期临床试验（CALM-1和CALM-2）一胜一负的迥异结果：

尽管在CALM-1研究中，50mg每日两次剂量在第12周达到了主要终点，使24小时咳嗽频率较安慰剂显著降低；但在CALM-2研究中，同一剂量在第24周却未达到统计学显著性。此外，25mg低剂量组在两项研究中均告失败，包括慢性咳嗽日记（CCD）在内的关键次要终点也全线溃败。

GSK综合评估后认为，该药疗效有限，难以实现对现有临床治疗方案的突破性改善。随着这一核心管线在呼吸领域的折戟，GSK在2023年斥资约20亿美元收购Bellus Health的这笔重磅交易，正面临巨大的估值缩水风险。

先说一个冷知识：咳嗽在很大程度上受自主神经控制。这就为安慰剂效应提供了极大的操作空间。当患者坚信自己服用了有效药物时，这种预期会激活大脑释放内源性阿片类物质和多巴胺，从而有意识或无意识地抑制咳嗽冲动。然而，在Camlipixant的试验中，这种在CNS领域常见的强大安慰剂效应并非导致试验挫折的核心原因。那么，是什么导致了试验结果的一胜一负呢？

答案或许指向了P2X3靶点从诞生起就挥之不去的阴影:味觉障碍。早期P2X3药物因与参与味觉感知的P2X2受体结构高度相似，极易引发严重的味觉异常。尽管Camlipixant通过提高对P2X3同型三聚体的选择性，理论上降低了这一副作用，但在2b期试验中仍有6.5%的发生率。这种轻微的味觉改变，极有可能在双盲试验中造成了功能性揭盲。

一旦患者或研究者通过味觉异常猜出分组，试验数据的公平性便被彻底打破。在CALM-1中，用药组受试者或因觉察到嘴里有异味，确认自己服用了真药，其强大的心理预期会进一步放大了疗效，使得主要终点达标，制造了泡沫繁荣。

然而，这种依托揭盲效应形成的优势并不具备可重复性。在随访周期更长的CALM-2研究中，随着用药组受试者对味觉不良反应逐渐耐受，叠加长期用药后心理预期的自然消退，这种主观增益效应持续衰减。当揭盲效应带来的泡沫消散，Camlipixant靶点药理作用有限、真实临床获益不足的核心短板便暴露无遗。

那GSK当初为何愿意豪掷20亿美元押注Camlipixant？这源于RCC巨大的未满足临床需求与极具诱惑力的早期数据。

RCC指持续超过8周、对因治疗无效或原因不明的咳嗽。全球约有2800万慢性咳嗽患者，其中约1000万受RCC困扰，在现有常规治疗手段仅能改善不足三成患者症状的背景下，多数患者长期面临无药可用的困境，极度缺乏安全、稳定且有效的靶向治疗方案。

支撑GSK溢价收购的，是Camlipixant在2021年公布的SOOTHE 2b期试验数据：在50mg和200mg剂量下，患者24小时咳嗽频率较安慰剂显著降低34%，且味觉相关不良事件发生率仅为4.8%–6.5%。

这份兼具疗效与耐受性的数据，让GSK敏锐地捕捉到了同类药物默沙东Gefapixant在美受挫的市场空窗期，并据此预计该药峰值销售额可达25亿英镑。

然而，GSK的乐观预期很快被P2X3靶点残酷的现实所浇灭。要理解这一靶点的研发之难，必须回到RCC的病理机制。

RCC的核心是咳嗽高敏感性综合征，患者气道迷走神经感觉末梢异常敏感。当气道受损释放ATP（警报烟雾）时，即使是极微弱的刺激，也会被支气管C纤维上的P2X3受体（烟雾感应器）捕捉，向大脑发送剧烈咳嗽信号。P2X3拮抗剂的作用正是抢先占住受体，压制咳嗽反射。但这一靶点因难以规避对味觉信号的干扰，导致研发步履维艰，甚至陷入了某种“魔咒”。

作为全球首款获批上市的 P2X3 受体拮抗剂，默沙东的Gefapixant无疑是绕不开的行业标杆，但其商业化之路同样充满坎坷。2016年，默沙东曾斥资12.5亿美元收购Afferent Pharmaceuticals获得该资产，虽然其于2022年在日本顺利获批，但在最关键的美国市场却两度遭FDA拒之门外。核心症结正是高达58%-69%的味觉障碍引发了严重的“功能性揭盲”，FDA最终认定其疗效有限且临床数据不可靠。

作为紧随其后的竞争者，GSK出于对潜在风险的审慎态度，主动放缓了推进节奏，导致Camlipixant的关键数据读出时间被迫从原计划的2024年和2025年，一路推迟至2026年。然而，未能如愿。

无独有偶，在GSK调整步伐的同期，P2X3赛道正经历着密集的阵痛期。2022年2月，拜耳的同类药物eliapixant在2期临床中因总体效益未超过风险被紧急叫停，最终因安全性问题黯然退场；而盐野义的sivopixant则遗憾倒在了疗效验证的关卡上。

如今，随着Camlipixant的重蹈覆辙，这一靶点的前景愈发扑朔迷离。据不完全统计，目前全球在研的P2X3受体拮抗剂近20种，即便默沙东的Gefapixant已艰难突围，但在美获批仍遥遥无期。

不过，Camlipixant的故事尚未完全终结。GSK表示，该药用于治疗腹泻型及混合型肠易激综合征（IBS-D/IBS-M）的IIb期BALANCE研究将继续推进。但在呼吸赛道，GSK的20亿美元并购核心资产已然折戟。

这一结果无疑让资本市场感到错愕。就在今年5月，古根海姆证券（Guggenheim Securities）还将该药的数据读出视为上调GSK中长期营收预期的关键催化剂。如今催化剂被暂停研发，GSK不仅失去了一个重要的销售增长引擎，其2031年400亿英镑（约合537亿美元）的宏大营收目标，也面临着更为严峻的挑战。

对于国内正在积极推进的同类药物（如翰森制药的HS-10383）而言，GSK的教训是一面镜子：如何在有效阻断咳嗽反射的同时，摆脱味觉副作用的干扰，避免揭盲效应的陷阱，将是决定下一代P2X3拮抗剂能否真正突围的关键。

对持续加码呼吸赛道的GSK而言，果断止损本身，或许也是面对科学规律时最理性的答案。

参考资料：

1.GSK axes key cough drug candidate after phase 3 data end blockbuster hopes（fierce biospace,2026年7月20日）

2.GSK provides an update on CALM-1 and CALM-2 phase III trials for camlipixant in refractory chronic cough (GSK，2026年7月17日)

3.制药巨头，3期失败（药智网）

4.20亿美元接盘，GSK正在复制默沙东新药的悲剧（北京药研会）

5.其他公开资料