患者死亡、临床失败、管线暂停！ADC的六月迎来考验时刻……

ADC Therapeutics：

疗效达标，但27例患者死亡，公司裁员

6月24日，ADC Therapeutics宣布启动战略重组，计划裁员约17%，涉及约32个岗位。截至2025年底，公司全球员工总数为188人。这场裁员的直接导火索，指向了其核心产品Zynlonta在关键验证性试验中爆出的安全性危机。

时针拨回6月4日，ADC Therapeutics公布了核心产品Zynlonta的关键III期LOTIS-5数据。从疗效看，试验达到了无进展生存期主要终点：Zynlonta联合利妥昔单抗组中位PFS为6.1个月，优于对照组的4.7个月，完全缓解率39.5%也大幅高于对照组的26.7%。

然而，试验组却出现了27例（13.2%）死亡，是对照组9例（4.6%）的近三倍。多数死亡病例集中在75岁及以上高龄患者，死因以感染为主。严重不良事件发生率49%，因不良反应终止治疗比例高达25.5%。数据公布当天，ADCT股价单日暴跌近60%。

Zynlonta的困局，根源在于其技术路线的选择。当前主流ADC多采用MMAE、DM1等微管抑制剂或deruxtecan等拓扑异构酶抑制剂作为载荷，在杀伤力与安全性之间取得了相对成熟的平衡。

而Zynlonta使用的是PBD（吡咯并苯并二氮杂䓬）二聚体毒素，其机制与主流payload截然不同，不作用于微管或拓扑异构酶，而是直接与DNA小沟共价交联，阻断肿瘤细胞的DNA复制与修复。其杀伤效力远超传统ADC载荷，是目前已知活性最强的ADC毒素之一。

然而，PBD毒素的治疗窗口极为狭窄。效力过强导致脱靶毒性难以控制，在杀伤肿瘤的同时，全身性毒副作用同样显著，尤其在免疫功能随年龄衰退的高龄患者中，感染风险被急剧放大。

LOTIS-5本是为Zynlonta从加速批准转为完全批准的关键验证性试验，如今却暴露了其安全性硬伤。当毒性无法被精准驾驭时，即便疗效数字达标，患者也可能面临获益与风险的不平衡。PBD技术路线的临床价值，因此被打上了一个问号。

辉瑞：430亿美元收购后的首份答卷，不及格

6月22日，辉瑞公布了sigvotatug vedotin的III期SigVie-002试验结果。这是辉瑞以430亿美元收购Seagen后，首个读出关键数据的全新ADC药物，承载了市场的广泛期待。

然而结果令人失望。在既往经治的非鳞状非小细胞肺癌患者中，该药未能显著改善总生存期，未达到主要终点。

更值得关注的是，sigvotatug vedotin的设计靶点为整合素β6，约90%的NSCLC肿瘤表达该蛋白，但探索性分析显示，疗效与IB6表达水平之间并无明确关联，靶点与应答脱钩，动摇了该药的设计基础。

这并非辉瑞Seagen资产的首次受挫。自收购完成以来，辉瑞已陆续终止了B7-H4 ADC项目，以及PF-08046031、PF-08046037两项早期ADC试验。

接连受挫的背后，并非简单的临床运气不佳，而是Seagen技术路线与行业演进方向的结构性错位。Seagen的技术基石：MMAE抗微管载荷搭配可裂解连接子在2010年代曾是行业标杆。

但自2019年起，ADC领域的载荷重心已整体迁移至以DXd为代表的拓扑异构酶I抑制剂。决定性证据来自头对头试验：同靶向HER2，搭载DXd的Enhertu在临床研究中展现出优于搭载抗微管载荷DM1的Kadcyla的疗效，确立了TOPO1在实体瘤ADC中的优势：旁观者效应更强、可杀伤静息期细胞、治疗窗更宽。

辉瑞选择了另一条路：让Seagen的MMAE实体瘤资产直接闯入强者如林的赛道。而在ADC开发已是TOPO1主战场的今天，这些分子面临的不仅仅是同类竞争，更是技术代际的降维压制。

不过，辉瑞并未放弃这一资产。sigvotatug在仅接受过一线治疗的患者亚组中，OS和PFS均显示出优于化疗的趋势；MMAE可诱导免疫原性细胞死亡，为与免疫检查点抑制剂联合提供了机制依据。sigvotatug联合Keytruda的一线III期试验仍在进行中。同时，辉瑞已启动另一款以Topo1为载荷的IB6靶向ADC候选物，PD-L1靶向ADC fetrastobart vedotin也已进入III期阶段。

一个关键问题由此浮现：手握430亿美元收购而来的昔日标杆技术，能否在当前以TOPO1为主导的竞争格局中实现突围？答案尚待时间揭晓。

吉利德：Trodelvy肺癌三败

6月8日，吉利德宣布提前终止Trodelvy联合Keytruda一线治疗PD-L1高表达NSCLC的III期EVOKE-3试验。独立数据监测委员会基于最终PFS和期中OS数据建议终止，因联合治疗相比K药单药，PFS仅有数字性改善，无统计学意义，OS也不太可能达到显著差异。

这是Trodelvy在肺癌领域的第三次受挫。此前其用于二线NSCLC的III期试验已告失败；2024年又因疗效不佳撤回了膀胱癌适应症。吉利德2020年以210亿美元收购Immunomedics获得该药，如今其确证的适应症主要集中在三阴性乳腺癌领域。

Trodelvy的困境，可追溯至其作为早期TROP2 ADC的分子设计特征。该药所用SN38毒素：伊立替康的活性代谢物，水溶性较差、易被耐药泵排出、毒性窗口较窄。其DAR值高达7.6，虽可提升活性分子血药浓度，但脱靶毒性也随之增加。较为典型的是，Trodelvy因存在较明显的骨髓抑制等副作用，FDA在其说明书中加入了黑框警告。当疗效优势有限时，安全性负担进一步压缩了其临床应用空间。

此次失败后，TROP2 ADC在NSCLC领域的竞争焦点转向默沙东/科伦博泰的sac-TMT以及阿斯利康/第一三共的Datroway。分析师指出，sac-TMT在类似人群中展现出更优的PFS获益，治疗相关停药率不足10%，远低于Trodelvy的24%。疗效与耐受性的双重差距，使Trodelvy在这场竞争中处于被动位置。

小结

2026年6月，ADC赛道经历了近年少有的密集挫折。三起事件的失利逻辑各有不同：ADC Therapeutics受困于PBD载荷的安全性窗过窄，辉瑞面临MMAE技术在实体瘤中代际竞争力的疑问，吉利德则暴露了早期TROP2 ADC分子设计的局限。但它们共同指向一个基本命题：ADC的临床成功，需要靶点选择、连接子设计、载荷活性、适应症定位、患者筛选等多个环节的系统性配合。

当估值回归理性、临床数据持续读出，ADC赛道的竞争正从概念驱动转向产品力驱动。那些具备清晰差异化设计、可靠临床数据和明确患者获益的分子，才能在大浪淘沙中展现出持续的生命力。

封面图来源：即梦AI

本篇文章来源于微信公众号: 药时代