II期临床失利，Biogen为何选择火速推进？

想要厘清这场争议的内核，首先需要回归CELIA临床试验本身，从试验设计与数据细节中探寻矛盾根源。

CELIA研究是一项随机、安慰剂对照的II期试验，纳入超过400名因AD导致轻度认知障碍或轻度AD痴呆的患者，且所有受试者均未接受过抗淀粉样蛋白治疗。试验设置了三个剂量组（每24周60mg、每24周115mg、每12周115mg）与安慰剂对照。

临床结果显示，研究未达到主要终点，即第76周时，临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）较基线的变化，未能显示出明确的剂量反应关系。

然而，渤健并未止步于核心终点的失利，而是将研究视角聚焦生物标志物变化与认知衰退改善两大维度，挖掘出支撑后续研发的关键信号。

渤健研发执行副总裁Priya Singhal将结果描述为“前所未有且令人信服的疗效与生物标志物结果的高度一致”。这一判断的依据来自两个层面，均有明确数据支撑：

• 第一，病理标志物实现明确改善：所有给药剂量组中，通过PET检测的脑部tau病理沉积、脑脊液中的tau蛋白水平均出现显著下降，且这种抑制效果在全程给药周期内持续稳定存在，验证了药物在靶点层面的生物学活性。

• 第二，临床认知获益显现潜力：各剂量组均观测到患者认知衰退速度放缓，其中最低剂量每24周60mg组的获益信号反而最为突出。也正是这一反常现象，直接导致试验无法满足剂量反应关系要求，最终错失主要终点。

但这一反差现象也成了渤健将diranersen推向注册性开发的信心基础。对于研究者而言，这种全剂量段的普遍获益比单纯的统计学曲线更具临床说服力，它证明了即使是较低频率的给药也能产生显著的疾病修饰潜力。

内华达大学拉斯维加斯分校脑科学教授Jeff Cummings直言，这是“首次证据表明减少tau蛋白可能对AD疾病进展产生有意义的干预”，为tau靶点研发注入关键信心。

然而资本市场与行业分析师则保持高度审慎，对反常数据提出明确质疑。Stifel在最新研报中明确表态，在完整详细数据披露前，市场应保持观望态度，剂量反应关系的异常缺乏合理解释，直接关系到疗效信号的真实性与稳定性，仍是亟待解答的核心难题。加拿大皇家银行资本市场也持相似观点，认为目前官方披露的疗效量化细节十分有限，剂量依赖性失衡的反常表现无法忽视，现阶段不宜盲目乐观。

虽然存在争议，但渤健仍然选择推进，其核心原因还需回归tau蛋白假说的底层研发格局。

长期以来，AD研发形成Aβ与tau两大核心赛道，二者病理机制截然不同。Aβ以细胞外淀粉样斑块沉积为主要病理特征，而tau蛋白的病理异变发生在神经元内部，异常磷酸化的tau蛋白聚集形成神经原纤维缠结（NFTs），而NFTs负荷与患者认知衰退高度相关。从病理逻辑上看，靶向tau蛋白更贴近神经元损伤的关键病理环节，具备从下游干预疾病进展的潜力。然而，tau蛋白在健康状态下对维持神经元微管稳定性至关重要，这一生理功能的复杂性也为靶向疗法的开发提出了独特挑战。

目前，全球抗tau抗体、tau聚集抑制剂等多条技术路线轮番布局，却大多止步于临床早期，这也让行业对tau赛道形成微妙心态：无人敢彻底放弃这一潜力靶点，却始终难以建立真正的研发信心。

Diranersen作为反义寡核苷酸疗法，在作用机制上具备差异化优势。从mRNA层面抑制tau蛋白的产生，从而同时减少细胞内外的tau病理负荷。区别于多数仅靶向细胞外tau聚集的候选药物，理论上干预更彻底。

但机制创新背后，挑战也不容忽视。一方面，tau蛋白本身具备稳定神经元微管的重要生理功能，长期系统性抑制其生成，可能引发未知神经毒性；另一方面，该疗法依赖鞘内注射给药，有创给药方式不仅降低患者长期依从性，也为后续商业化落地埋下巨大障碍，这些现实短板早已被业内分析师重点提及。

放眼全球tau靶向研发格局，整体进度显著滞后于Aβ赛道。目前临床推进最快的TauRx Pharmaceuticals口服tau聚集抑制剂HMTM已迈入III期阶段，其余多数候选药物仍处在I、II期探索阶段。在此背景下，diranersen即便存在诸多未解之谜，依旧被视作tau赛道为数不多的积极突破。

蒙特利尔银行资本市场分析指出，尽管BIIB080缺乏合理剂量反应关系，认知获益量化数据仍不完整，但顶线结果暗示胞内靶向tau的治疗路径，有望触及AD疾病核心驱动因素，其真实临床价值有望通过III期进一步阐明。

渤健对diranersen的积极推进，除了其科学潜力外，也不乏其自身战略定位的考量。

回顾渤健近年在AD赛道的布局，始终深陷Aβ赛道失利的叙事困境。旗下Aduhelm曾被寄予厚望，一度被视作AD治疗领域的颠覆性重磅产品，却经历了争议性加速批准、临床疗效遭质疑、商业化全面遇冷的过山车历程。医生处方意愿低迷、医保支付覆盖受限、市场销售额远不及预期，多重压力之下，渤健于2024年1月末正式宣布终止Aduhelm的全球开发与上市计划，叫停相关临床研究。Aβ赛道的折戟，让渤健在AD核心赛道失去重磅支柱，面临巨大的研发叙事压力与管线断层危机。

在这样的背景下，拥有一个完全自主知识产权、机制差异化且初步数据具备想象空间的tau靶向资产，其战略价值不言而喻。更何况，AD药物市场正处于快速扩容通道。根据business research insights预测，全球AD药物市场规模将从2026年的92.2亿美元增长至2035年的158.7亿美元，年复合增长率6.23%。中国作为全球近1700万痴呆患者（2021年数据）的最大单一市场之一，更是跨国药企必争的战略高地。面对庞大的市场红利加持，渤健选择冒险押注，不愿错失tau赛道的先发机遇。

从本质来看，渤健加速diranersen推进注册性临床，是一场全方位的行业豪赌：赌tau病理减少带来的认知获益，能够在更大样本量、更长周期的III期试验中稳定复刻；赌剂量反应失衡的核心疑点，可通过优化试验设计、细分人群亚组得到合理解答；赌全球药品监管机构，能够在Aβ疗法之后，接纳tau机制差异化的AD疾病修饰新药。

而在完整研究数据、亚组分析、长期随访结果正式公布前，任何对疗效的定论都缺乏足够证据支撑。行业目光已聚焦于7月召开的阿尔茨海默病协会国际会议，届时CELIA研究的完整详细数据将正式披露。

秉持严谨求实的科学精神，平衡商业叙事与临床证据，这才是穿越AD研发迷雾、真正攻克阿尔茨海默病的核心底色。