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2026年2月， FDA给了Disc Medicine一下重击，其备受瞩目的候选药物Bitopertin用于治疗罕见血液病红细胞生成性卟啉症的上市申请遭到拒绝。

来源：Disc Medicine官网

这一结果之所以令人震惊，是因为Bitopertin的身份非同寻常：它是首批获得FDA全新“局长国家优先审评券”（CNPV）的九款药物之一，更是除2025年12月获批的一款仿制抗生素外，首个通过CNPV途径接受审评的在研创新药物。

然而细究之下，这一结果虽在意料之外，却也在情理之中。早在今年1月，Bitopertin的审评进程就已出现波折：审评周期被延长两周，理由是疗效数据存疑及潜在滥用风险。与其同期被推迟审评的，还有礼来的口服GIP-1药物Orforglipron、赛诺菲用于治疗1型糖尿病的Tzield，以及勃林格殷格翰的激酶抑制剂Zongertinib。这些同样手持CNPV的药物，无一例外都陷入了审评推迟的泥潭。

优先审评券绝非顺利获批的“通行证”，在加速通道的尽头，监管机构对证据质量的苛刻要求反而可能更为凸显。

快车道上的急刹车

那么，这款备受关注的药物究竟有何独特之处，使其有资格摘得CNPV？又为何在审评的最后关头遭遇滑铁卢？

Bitopertin是一种口服小分子GlyT1（甘氨酸转运蛋白1）抑制剂，正在开发用于治疗红细胞生成性卟啉病（EP）。甘氨酸是血红素生物合成的必需前体，而GlyT1是维持发育中的红细胞内甘氨酸水平的关键蛋白。作为血红素合成的调节剂，Bitopertin通过抑制GlyT1减少原卟啉IX（PPIX）的积累，从而提高患者对日光的耐受性。

红细胞生成性卟啉病包括红细胞生成性原卟啉病（EPP）、X连锁原卟啉症（XLPP）和先天性红细胞生成性卟啉症（CEP）三种亚型，是由血红素合成失调引起的罕见遗传性疾病。当患者暴露于阳光时，积累的卟啉被激活，对周围组织造成氧化损伤，引发皮肤剧痛、起泡和水肿；部分患者还会因卟啉积累出现胃肠道并发症。目前该病尚无获批的疾病改善疗法，唯一的根治性治疗是造血干细胞移植，而常规患者管理主要依靠极端日光防护措施，如限制户外活动时间、使用防护服和不透明遮罩，以及疼痛管理。在这一背景下，患者对有效治疗药物的渴求极为迫切。

Bitopertin已获得孤儿药和罕见儿科疾病认定，叠加CNPV资格，理论上具备加速审批的充分条件。然而，FDA的完整回应函（CRL）揭示了其审批障碍的核心：尽管监管机构认可Disc公司在设计完善且充分对照的试验中达到了主要终点，但对试验中使用替代终点而非临床结局提出异议。

支持上市申请的主要依据是一项纳入75名EPP患者的II期临床试验。在这项随机、安慰剂对照试验及其开放标签扩展研究中，Disc公司选择PPIX水平下降作为主要终点。FDA承认两项试验均达到预设目标，但指出随机试验高剂量组中观察到的PPIX变化幅度约40%“相对有限”。监管机构在信中明确表示：“目前尚不清楚全血中无金属PPIX的这种变化幅度是否合理可能预测临床获益。”更关键的是，尽管存在“强烈的机制和生物学合理性”，这两项试验均未能证明PPIX水平降低与患者日光耐受性改善之间存在相关性。FDA进一步询问，是否有其他数据能够基于生物标志物充分证明该药物的有效性，以支撑其获批。

面对监管质疑，Disc公司总裁兼首席执行官John Quisel博士在声明中表示：“虽然我们利用加速途径尽快为患者提供bitopertin的努力尚未取得成果，但我们仍在继续寻求所有途径以支持FDA的批准。”他强调，此次拒批将延迟bitopertin的潜在批准时间，但公司对正在进行的III期Apollo试验充满信心，该试验计划招募约150名患者，采用日光暴露结局作为主要终点，顶线数据预计于2026年第四季度公布。

FDA的审批“迷局”

Bitopertin的“明星身份”源于其首批获得CNPV的特殊地位。CNPV是FDA于2025年6月推出的最新审评加速机制，其核心目标是将新药审评周期从常规的10-12个月压缩至1-2个月，创下FDA史上最快审评速度。

这一机制的设计理念可以类比为视频会员体系的不断升级：从2007年FDA推出的热带疾病优先审评券（PRV），到2012年新增的儿童罕见病优先审评券，都将审评时间缩短至6个月；而通过现有“快速通道”（包括优先审评、加速批准、快速通道、突破性疗法和再生医学先进疗法）的审评时间则在10个月左右。如今CNPV的出现，堪称“超级会员后的超前点播”。

CNPV计划的核心激励逻辑是：优先券授予那些遵守政府设定的国家优先事项企业，包括解决关键医疗需求缺口、加强本土生产制造能力，以及按照“最惠国待遇”方案降低药品价格。

如果说手持CNPV的Bitopertin尚且举步维艰，那么其他药物的审批之路则更加坎坷。2026年2月，FDA接连拒绝批准Regenxbio公司的Hunter综合征基因疗法与Moderna的mRNA流感疫苗mRNA-1010，理由均涉及对多项试验设计特征的担忧，而企业表示这些考量通常应在更早阶段的沟通中解决。Biohaven公司首席执行官Vlad Coric也透露，尽管该公司在2024年曾与FDA讨论过在上市申请中使用真实世界证据，但该机构在2025年的拒批函中仍引用“真实世界证据和外部对照研究固有的问题”作为拒绝理由。

多重因素共同塑造了这一不确定的监管环境：首先，FDA在2025年迎来了新领导层，由唐纳德·特朗普总统任命的Marty Makary博士执掌。在新管理层的主导下，FDA似乎正在加强对临床试验设计科学性和严谨性的要求，尤其是在加速审批通道中，监管重点更加倾向于数据的可重复性、患者人群的代表性，以及治疗作用机制的清晰界定。

其次，FDA内部进行了组织架构调整并伴随裁员，可能导致审评团队的更替：最初给予企业指导并参与早期审查的人员，可能与最终负责决策并发出CRL的团队并不一致，这使得企业在申报过程中面临更大的不确定性，审批结果更加扑朔迷离。

Leerink Partners分析师Mani Foroohar博士曾公开表示，拒绝受理的决定反映了”本届政府与上届政府之间的巨大政策转向“。他指出：“我认为企业发现这种转变令人措手不及，因为它们的药物开发和临床试验都是基于之前的反馈意见。这感觉就像是一种出尔反尔。”

小结：

所有这些变化共同构成了一个更为严苛的监管环境，特别是对某些疾病领域或专业的制药商而言，正迫使行业参与者重新思考其战略布局。Bitopertin的遭遇无疑敲响了警钟：监管机构正在以更严苛的目光审视加速通道的申请，对证据质量的要求并未因审评时间压缩而降低。

参考资料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/fda-rejects-discs-rare-disease-drug-despite-commissioners-voucher

2.https://ir.discmedicine.com/news-releases/news-release-details/disc-medicine-receives-complete-response-letter-fda-bitopertin

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