专访恒瑞医药贺峰博士 | 不止于一款新药：从艾泽利®看恒瑞医药的平台化创新生态与管线蓝图

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近期，中国创新药研发迎来又一里程碑时刻：恒瑞医药宣布，公司自主研发的1类创新药瑞拉芙普α注射液（商品名：艾泽利^®）正式获得NMPA批准上市。该药联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物用于经充分验证的检测评估为PD-L1阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者的一线治疗^【1】。

此次获批标志着瑞拉芙普α注射液成为全球首款获批上市的靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白，不仅为晚期胃癌患者带来了全新的治疗选择，更预示着肿瘤免疫治疗从“单点突破”迈向“协同增效”的新阶段。这一“First-in-Class”成果的背后，是长达数年的科学探索、精密的分子设计与系统化平台支撑的完美融合。

为深入探寻这款重磅新药从实验室走向临床的创新路径，我们专访了恒瑞医药副总裁，上海恒瑞研发中心CEO贺峰博士。

恒瑞医药贺峰博士

在近一个小时的对话中，他系统回顾了瑞拉芙普α注射液从科学构想到临床验证的全过程，揭示了一个中国创新药企如何在全球竞争激烈的肿瘤免疫赛道中实现“竞速突围”。

“免疫升级”的科学抉择

“自PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂问世以来，肿瘤治疗格局已被彻底重塑。”贺峰博士开门见山地指出，“截至2025年7月，全球已有19款PD-1/PD-L1单抗获批，覆盖肺癌、胃癌、尿路上皮癌等多个实体瘤及部分血液系统肿瘤，显著延长了患者的生存期。”

然而，随着临床应用的不断深入，单一免疫检查点抑制剂的局限性也逐渐显现。“总体响应率低于30%^【2】，许多患者原发或继发耐药，疗效提升遭遇瓶颈。”贺博士坦言，“因此，对现有疗法进行‘免疫升级’，通过双功能分子同时干预两个靶点，是目前突破瓶颈的重要策略。”

双功能分子（双功能融合蛋白、双特异性抗体）的研发，并非两个靶点功能的简单叠加，而是一场基于深刻生物学理解的“精准工程”。第二靶点的选择尤为关键，可以是另一个免疫检查点，也可以是细胞因子或肿瘤相关抗原。无论选择哪一种，都需具备明确的协同或互补机制；在分子层面，也需综合考量抗体亚类、靶点亲和力、Fc段的取舍与工程化、抗体的对称性、价态及成药性等多重因素。

在众多候选靶点中，恒瑞医药团队将目光投向了转化生长因子-β（TGF-β）和PD-L1的组合。贺峰博士解释道，“TGF-β既能直接抑制T细胞的活性与增殖，又能激活肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），诱导基质沉积，形成物理和免疫屏障，严重阻碍T细胞浸润肿瘤核心区域；而PD-L1通路则主要介导肿瘤细胞对T细胞的“免疫逃逸”，通过与T细胞表面PD-1结合，传递抑制信号，使T细胞失能。这两条免疫抑制通路具有一定的重叠作用，又具有互补性，共同促进了肿瘤细胞的免疫抵抗或逃逸。”

“如果我们能一方面通过阻断PD-1/PD-L1信号‘松开’免疫细胞的刹车，另一方面通过中和TGF-β‘扫清’免疫细胞抵达和攻击肿瘤的障碍，二者协同作用，深度重塑肿瘤免疫微环境，从而更能激活全身性的抗肿瘤免疫应答。”

正是基于这一科学假说，恒瑞医药启动了瑞拉芙普α注射液的研发项目。但道路并非坦途，目前，靶向TGF-β的相关双功能分子涵盖了包括PD-L1/TGF-β、VEGF/TGF-β、PD-1/TGF-β、GARP/TGF-β等多种组合方式，竞争异常激烈。在此背景下，瑞拉芙普α注射液之所以能率先完成III期临床并获批，关键在于其独特的分子设计逻辑与扎实的临床数据支撑。

FIC药物设计的巧思

瑞拉芙普α注射液是一款PD-L1抗体与TGF-βRII融合的双功能蛋白，一端识别并阻断PD-L1/PD-1通路，另一端“诱捕”游离的TGF-β，阻止其与细胞表面受体结合，从而实现双重免疫激活。

“我们在PD-L1抗体端采用了恒瑞医药阿得贝利单抗的成熟序列。”贺峰博士介绍，“该药物已在中国获批用于小细胞肺癌相关适应症，其序列具有高亲和力，且其结合表位更靠近PD-1结合域，能更好地阻断信号传导，同时展现出良好的肿瘤靶向性，能促进TGF-βRII端的肿瘤富集，减少其系统毒性。”

为规避传统抗体可能引发的脱靶毒性，瑞拉芙普α注射液研发团队选择了Fc功能本就较弱的IgG4，在此基础上还进行了更深层的工程化改造，消除了其介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）、CDC（补体依赖的细胞毒性）等效应功能。“这大大降低了对表达PD-L1的正常免疫细胞的误伤风险。”他补充道。

而在TGF-βRII端，研发团队采用了N端截短的优化构型。“这一设计不仅保持了对TGF-β的高亲和力，还显著提高了蛋白的稳定性，解决了早期候选分子成药性差的问题。”

设计连接两个功能域的连接子同样至关重要。“我们选用了一段柔性连接肽，将两个功能域巧妙连接。”贺峰博士指出，“这种结构使得PD-L1结合与TGF-β捕获两个功能可以独立运作、互不干扰，有助于提升整体药效表现。”

这一系列基于机制驱动的精密设计，在临床研究中得到了有力验证。

瑞拉芙普α注射液的获批基于关键的III期RELIGHT研究（又名SHR-1701-III-307研究）。2024年ESMO大会公布的数据显示，在意向治疗人群中，瑞拉芙普α注射液联合化疗将患者的中位OS延长至15.8个月，死亡风险显著降低34%^【3】。

在PD-L1阳性（CPS≥1）人群中，中位OS达到16.7个月，较对照组提升6.4个月，死亡风险降低43%^【4】。即便是胃癌肝转移这一传统上的治疗难点，也将中位OS提升至16.8个月，死亡风险降低过半（54%）^【5】。

瑞拉芙普α注射液的安全性特征更令人鼓舞。研究结果显示，瑞拉芙普α注射液不仅展现出良好的安全性特征，还可改善由化疗引起的骨髓抑制，提示具有潜在的骨髓保护的作用^【6】。

平台化创新的底层逻辑

当被问及瑞拉芙普α注射液成功的核心要素时，贺峰博士的思考超越了单一产品本身。“实际上，所有新药的研发都离不开一个新平台的打造。”

这一观点，与恒瑞医药董事、执行副总裁张连山博士在近期研发日上阐述的“平台驱动创新”战略不谋而合。张连山博士指出，公司已构建起一个涵盖小分子、PROTAC/分子胶、多肽、小核酸（siRNA）、抗体（单抗、融合蛋白、双/多抗）、ADC及核药在内的成熟平台体系，实现从上市产品到丰富在研管线的全链条产出。

贺峰博士以双抗研发为例，进一步阐释：“恒瑞医药已建立成熟的’半抗重组技术平台（HART-IgG）’，能够高效构建成药性媲美传统单抗的双/多特异性抗体。” 而这只冰山一角，目前，恒瑞医药在既有平台基础上，正同步推进多项关键升级：PROTAC管线向更前沿的RIPTAC拓展；siRNA平台聚焦“长效、双靶点及非肝靶向”；抗体工程平台通过HART-IgG、HOT-Ig等技术，持续提升多抗药物的研发效率与成功率。

更具前瞻性的是，恒瑞医药正加速布局放射性药物偶联物（RDC）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）等新一代创新平台。同时，AI驱动的药物研发（AIDD）已成为重要创新引擎。作为在AI领域率先发力的中国药企，恒瑞正在依托AI靶点发现平台、AI大分子设计平台、AI小分子生成优化平台及药研专业大模型等模块，显著提升从靶点验证到分子优化的全流程效率。

“正是依托恒瑞医药强大的创新平台，”贺峰博士总结道，“我们才能根据不同疾病的生物学机制，快速调用最适配的平台，将科学构想转化为高质量的临床候选分子。”据悉，恒瑞医药目前已在全球范围内拥有超过100个创新分子与400多个临床项目的强大管线矩阵，其中基于自主研发DXh毒素的ADC平台，已在全球5个主要国家、超过15个瘤种的逾5000例患者中获得验证。

从瑞拉芙普α注射液出发

驶向更广阔的治疗疆域

瑞拉芙普α注射液的成功，不仅是恒瑞医药平台实力的验证，更标志着其创新航程驶入了更广阔的“深水区”。公司的战略视野，正从打造“同类最优”（BIC）单品，向为特定疾病领域提供最佳治疗方案乃至绘制全球创新版图迈进。

“在抗体领域，多特异性抗体的探索才刚刚开始。”贺峰博士展望道，“PD-1/PD-L1作为免疫治疗的基石，能否与IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、VEGF等因子组合？如何筛选出最优的靶点组合，将整体响应率提升至更高水平，是三抗、四抗时代的核心命题。”

而押注创新，挑战困难是恒瑞医药一直在做的事。贺峰博士以实体瘤治疗中的“硬骨头”T细胞衔接器为例，他告诉药时代恒瑞医药创新性地提出了一种“前药”策略。“我们做了一个PSMA×CD3前药，它在进入体内后并不立即发挥功能，只有到达肿瘤微环境后，被肿瘤特异性蛋白酶激活，才释放出对T细胞的招募功能。”贺峰透露，“这一设计有效规避了传统CD3药物因全身激活导致的细胞因子风暴等毒副作用，有望真正打开CD3疗法在实体瘤中的应用大门。”

在ADC领域，恒瑞医药超过15年的深耕正迎来收获与迭代。“面向‘下一代ADC’，突破的关键在于有效载荷（payload）的创新。”贺峰博士指出，当前主流payload（拓扑异构酶抑制剂与微管抑制剂）之外，公司正探索包括免疫激动剂（如STING激动剂）及NMT抑制剂、ATR抑制剂、pan–Ras抑制剂等全新机制的毒素。“这些新payload有望赋予ADC‘直接杀伤、免疫激活、合成致死或靶向杀伤等的多重功能，克服耐药，推动疗法持续进化。”

这些前沿探索并非孤立的技术尝试，而是恒瑞医药宏大创新版图中有机的一部分。正如公司董事、执行副总裁江宁军博士所阐述，恒瑞医药始终聚焦解决临床未满足需求，正从 “同类最优”向 “疾病最佳”迈进。在肿瘤领域，公司已围绕乳腺癌等重点癌种，初步构建了覆盖各亚型、贯穿新辅助至后线的全程管线体系；其自主研发ADC平台已在超过15个癌种中展现出同类最优的潜力^【7】。

与此同时，恒瑞医药的创新疆域正加速向非肿瘤领域拓展。在代谢领域，公司围绕GLP-1靶点实现了全品类布局，其中双靶点GLP-1/GIP受体激动剂HRS9531已在国内递交上市申请，有望成为首个获批的中国自研双靶点减重药物，海外合作伙伴也已启动全球III期临床。在自免与呼吸、神经科学等领域，立体化的管线也在快速形成。

最终，所有创新的价值将在全球舞台上接受检验。恒瑞医药正以“自主研发”与“对外合作”双轮驱动国际化征程。一方面，公司已获得4项FDA快速通道资格，2025年有5项创新药资产启动首个海外临床试验；另一方面，通过创新的BD合作，过去三年累计交易总额超270亿美元。从实验室的前沿构想，到全球患者的治疗选择，一条具有恒瑞医药特色的创新出海路径正变得清晰而坚实。