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胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）是治疗2型糖尿病和肥胖症的“明星”靶点1,2。以司美格鲁肽为代表的GLP-1R激动剂（GLP-1RA）通过激活相应受体，发挥显著的降糖、减重及心肾保护作用，已彻底变革了代谢性疾病的治疗格局。作为一种多效性G蛋白偶联受体，除了激活Gs通路引起胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量增高外，还能偶联Gq和Gi等G蛋白亚型，刺激磷脂酶C（PLC）增加胞内钙离子浓度以及转导与蛋白激酶C（PKC）等级联的多种下游信号，从而发挥促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空和增加饱腹感等功能3-5。认识这些信号通路的“开关”如何被控制，是开发安全高效与信号偏向性GLP-1RA之关键所在6,7。尽管迄今已有50余个与Gs偶联的GLP-1R结构相继被解析，其与Gq和Gi结合的三维结构信息尚不明了，影响了相关药物的精准设计8。
北京时间2026年1月23日，由周庆同副研究员和王明伟教授领衔的科研团队在Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.7）在线发表了题为“Distinctive molecular architectures of Gq– and Gi-coupled GLP-1 receptors”的研究论文（图1），报道了GLP-1结合状态下其受体分别与Gq和Gi偶联的高分辨率冷冻电镜结构，结合功能验证实验和分子动力学模拟，在原子层面揭示了GLP-1R识别不同G蛋白亚型的精确机制与关键因素（图2）。
图1.论文首页标题
图2.GLP-1–GLP-1R–Gq与GLP-1–GLP-1R–Gi复合物的冷冻电镜结构。(A) GLP-1R可偶联多种G蛋白；(B) GLP-1–GLP-1R–Gq（左）与GLP-1–GLP-1R–Gi（右）的冷冻电镜电子密度图；(C) GLP-1–GLP-1R–Gs、GLP-1–GLP-1R–Gq和GLP-1–GLP-1R–Gi的整体结构比较；(D) G蛋白的α5螺旋羧基端的构象与GLP-1R结合位置比较。
该团队成员经过多轮载体筛选，应用NanoBiT系连及冷冻电镜技术成功解析了分辨率分别为2.92 Å和3.18 Å的GLP-1–GLP-1R–Gq及GLP-1–GLP-1R–Gi复合物结构（图2B）。研究表明，在结合不同G蛋白（Gs，Gq，Gi）时，GLP-1R跨膜域（TMD）的整体构象高度保守，而Gα亚基（尤其是αN和α5螺旋）则呈现出显著的构象差异（图2C、2D）。这导致GLP-1R与Gαq和Gαi的相互作用界面面积（分别为1682 Å2和1377 Å2）明显小于其与Gαs的界面面积（2045 Å2），与之前报道的其他B1类GPCR具有保守性9,10（图3A）。结构分析发现α5螺旋的序列差异是影响G蛋白亚型选择性的关键因素之一（图3B）。例如，Gαi羧基端是一个庞大的苯丙氨酸（F354），导致其α5螺旋与GLP-1R的TM6距离较远，界面作用较弱（图2D、3B）。功能实验显示，GLP-1R胞内侧氨基酸如R3486.37b和L2543.57b的突变能选择性地消除GLP-1引起的钙流改变，而对cAMP信号浓度影响较小，提示受体胞内区域在信号偏向转导中发挥调控作用。
图3. GLP-1R识别不同G蛋白亚型的结构基础与决定因素。(A) B1类GPCR与不同G蛋白亚型的结合界面面积比较；(B) Gα蛋白α5螺旋与GLP-1R的结合模式；(C) GLP-1R胞外侧在不同G蛋白偶联状态下与GLP-1结合的构象对比；(D) 肽结合界面突变对GLP-1R下游信号通路的影响。
与胞内迥异的G蛋白结合界面相比，结合GLP-1的GLP-1R胞外侧在三种G蛋白复合物中整体构象高度一致，但第三胞外环（ECL3）和TM2等构象存在细微差异（图3C）。ECL3–TM5–TM7区域的极性相互作用网络（如D372ECL3–R3807.35b）参与了胞外配体识别与胞内G蛋白选择，其突变（D372ECL3N，E373ECL3Q，R3807.35bQ）几乎完全阻断了钙流信号，但仅部分削弱了cAMP的累积（图3D）。因此可见，GLP-1R的G蛋白亚型选择性源于双重调控：（1）Gα亚基本身构象差异及其与受体胞内界面相互作用的特异性和（2）胞外配体结合区域的变构网络（如ECL3）。
上海交通大学医学院附属瑞金医院医药结构生物学转化研究中心周庆同副研究员和复旦大学基础医学院博士研究生李洁为该论文的共同第一作者，复旦大学基础医学院王明伟讲座教授为通讯作者，共同作者包括复旦大学基础医学院博士研究生张耀、中国科学院上海药物研究所实验师蔡晓庆、上海交通大学医学院附属瑞金医院博士后研究助理韩伟和中国科学院上海药物研究所杨德华研究员。这项研究工作获得了国家自然科学基金委员会、国家科学技术部和海南省科技重大专项等机构的经费资助。
全文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2026.01.023
参考文献：
1. Drucker DJ. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1.Cell Metab 2018;27:740-56.
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3. Oduori OS, Murao N, Shimomura K, Takahashi H, Zhang Q, Dou H, et al. Gs/Gq signaling switch in beta cells defines incretin effectiveness in diabetes.J Clin Invest 2020;130:6639-55.
4. Gao Y, Ryu H, Lee H, Kim YJ, Lee JH, Lee J. ER stress and unfolded protein response (UPR) signaling modulate GLP-1 receptor signaling in the pancreatic islets.Mol Cells 2024;47:100004.
5. Moo EV, Moller TC, Sorensen FA, Inoue A, Brauner-Osborne H. Arrestin-independent internalization of the GLP-1 receptor is facilitated by a GRK, clathrin, and caveolae-dependent mechanism.FEBS J 2025;292:1675-95.
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7. McLean BA, Wong CK, Campbell JE, Hodson DJ, Trapp S, Drucker DJ. Revisiting the complexity of GLP-1 action from sites of synthesis to receptor activation.Endocr Rev 2021;42:101-32.
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