一例肝损，股价暴跌40%！CRISPR基因编辑前路何方？

浏览量 76

出海机会来了！

欧美药企紧急寻找女性健康创新药产品，IND-enabling阶段优先考虑，暂不考虑细胞疗法、基因疗法。希望产品具有明显的差异化优势！

请感兴趣的公司立即联系

药时代BD团队

BD@drugtimes.cn

正文共：2400字

预计阅读时间：6分钟

2025年10月27日，Intellia Therapeutics宣布暂停其体内基因编辑疗法Nexiguran Ziclumeran（Nex-z）的两项III期临床试验。

这两项研究分别为评估nex-z用于治疗转甲状腺素蛋白心肌病（ATTR-CM）的MAGNITUDE试验，以及用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴周围神经病变（ATTR-PN）的MAGNITUDE-2试验。

此次暂停源于一名在2025年9月30日的MAGNITUDE试验中接受Nex-z给药的患者出现4级肝转氨酶和总胆红素升高，这是非致死性不良事件中最为严重的级别，已触发试验方案规定的暂停标准。该患者已入院，正接受密切监护和医学干预。

这一挫折对Intellia而言尤为沉重。今年年初，为集中资源推进Nex-z在2028年前提交生物制品许可申请（BLA）并加速其商业化进程，Intellia宣布裁员约27%，并终止了另一款体内基因编辑候选药物NTLA-3001的开发。

来源：雪球网

然而，此次临床试验的紧急叫停无疑使这一战略前景蒙上阴影。受此消息影响，Intellia跌幅超过40%，目前市值为16亿美元。

Table of Contents

CRISPR的安全隐患暴露

Nex-z是一款基于CRISPR/Cas9技术的体内基因编辑疗法，由诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna参与创办的Intellia公司主导开发。该疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，将CRISPR基因编辑组件靶向输送至肝脏，旨在单次静脉输注后永久敲除致病基因TTR，从而从源头阻断异常转甲状腺素蛋白的产生。

凭借“一次给药、长期缓解”的治疗潜力，Nex-z被视为有望将ATTR从慢性病管理模式转变为“功能性治愈”的颠覆性疗法，曾被寄予厚望。

然而，从科学理想走向临床现实，安全性始终是横亘在前的最大鸿沟。肝脏作为LNP递送的主要靶器官，其毒性反应一直是监管机构和投资者关注的焦点。

事实上，肝酶异常的信号早有端倪。

早在2022年8月，Intellia在其I期ATTR-PN试验中便报告了一例“显著肝酶升高”事件。尽管该事件为无症状性升高，并在28天内自行恢复，公司仍据此调整了给药策略，采用更低的固定剂量方案以降低风险。

2024年5月，另一名患者再次出现4级肝酶升高，但当时公司评估后认为未达到安全警戒阈值，未采取暂停措施。Truist Securities和BMO Capital Markets等机构分析师当时亦认为该事件“不构成系统性安全隐患”。

如今，MAGNITUDE试验中再度出现更为严重的肝损伤事件，引发了行业人士对于LNP载体安全性的广泛讨论。业界有观点猜测，肝酶升高可能与NEX-z使用的载体LNP所引发的免疫或炎症反应有关。然而，Intellia管理层对此提出异议，本次患者在给药数周后才出现症状，与LNP通常导致的急性、短暂性肝酶升高模式不符。

目前，Intellia公司表示正在调查该不良事件，并与全球监管机构和其他利益相关者合作制定战略，以加快推进NEX-z相关研究的恢复。但是由于该事件发生紧急，该公司目前仍处于调查肝脏安全信号原因的早期阶段。

这一事件不仅关乎Intellia的命运，也再次为整个体内基因编辑领域敲响警钟：在追求革命性疗效的同时，长期安全性与风险控制机制的建立，仍是不可逾越的必答题。

Nex-z未来的商业化之路面临挑战

即使Intellia能经受安全性问题的难关，Nex-z的商业化之路仍将面临激烈竞争与高昂定价压力。

近年来，ATTR-CM治疗领域已有多款疗法获批。2024年11月，BridgeBio公司的TTR稳定剂Attruby获FDA批准，成为首个口服直接竞争者；2025年3月，Alnylam的RNA干扰疗法Amvuttra上市，仅需每三个月由医疗专业人员皮下注射一次。要在医生和患者中赢得信任，Intellia必须在确保安全外，还能从Nex-z的临床研究中获得极具说服力的有效性与持久性数据。

与此同时，治疗成本是另一道难题。当前，ATTR-CM的治疗费用高昂。BridgeBio的Attruby和Alnylam的Amvuttra年均费用高达25万至50万美元。在ATTRv-PN领域，Alnylam的Amvuttra、Onpattro以及Ionis与阿斯利康联合开发的Wainua，年治疗费用甚至接近50万美元。

在此背景下，Nex-z作为潜在的“一次性治愈”基因疗法，尽管具备独特的药物经济学优势，但单次治疗价格可能极高。Intellia首席医疗官David Lebwohl解释道：“即使我们将定价控制在500万美元以下，相较于患者终身接受高成本慢性治疗的总支出，Nex-z仍具有显著的成本效益。我们的目标不是创造价格纪录，而是为医疗系统提供长期价值。”

然而，如何让患者愿意承担一笔高昂的治疗费用，将是Intellia在商业化进程中必须破解的核心难题。在科学突破与市场接纳之间，仍有一条充满不确定性的长路等待穿越。

在逆风中投资未来

尽管Intellia遭遇重挫，但事物的发展往往呈螺旋式上升。放眼全球，仍有许多投资者与MNC对CRISPR基因编辑技术的长期潜力投下坚定的信任票。

今年，ARK Invest创始人兼首席执行官、被誉为“女版巴菲特”的Cathie Wood在接受彭博社采访时明确表达了对基因编辑未来的乐观预期。她指出：“我们认为医疗保健行业的研发回报率有机会从当前的个位数低位回升至15%、30%甚至40%，因为AI将大幅降低药物研发成本.我们将把用在疾病护理上的支出转向真正能够治愈疾病的疗法……我们认为测序技术、AI和CRISPR基因编辑的结合将能够治愈更多疾病。”

如果说Cathie Wood的言论代表了资本市场的远见，那么礼来（Lilly）的行动则展现了MNC真金白银的押注。

今年6月，礼来（Lilly）正在就以高达13亿美元的价格收购体内基因编辑疗法先驱公司Verve Therapeutics进行深入磋商，这是礼来寻求加强其研发管线的最新收购。

Verve Therapeutics成立于2018 年，专注于通过CRISPR碱基编辑技术开发「一次性」体内疗法，治疗动脉粥样硬化性心血管疾病。其核心技术包括 GalNAc-LNP递送系统和腺嘌呤碱基编辑器（ABE）。

值得注意的是，Verve也曾面临与Intellia相似的安全性挑战。其主导项目VERVE-101（PCSK9）曾因一名患者出现了血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）短暂升高以及血小板减少症的3级严重不良事件而被临时暂停。但公司经评估后判断，该事件可能与LNP递送系统引发的免疫反应相关，而非碱基编辑技术本身所致的脱靶效应。

尽管前路挑战重重，CRISPR基因编辑技术的未来依然充满希望。Intellia与Verve所遭遇的挫折，凸显了体内递送系统安全性这一行业共性难题，但并未动摇基因编辑疗法的根本科学价值。相反，资本市场的持续青睐与大型药企的战略布局，恰恰反映出业界对其长远潜力的深刻共识：这场由基因编辑引领的医学革命，正稳步穿越技术低谷，朝着“治愈性疗法”的终极目标坚定前行。

参考资料：

1.https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-provides-update-magnitude-clinical-trials

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/intellia-pauses-phase-3-crispr-trials-after-patient-hospitalized

3.雪球网

4.各企业官网

5.公开披露信息