国内首款创新性KRAS G12V(ON)抑制剂亮相AACR-NCI-EORTC会议

浏览量 70

正文共：1722字 1图

预计阅读时间：6分钟

（图片来源：AACR官网截屏）

普罗思特生物科技有限公司研发的国内首款创新性KRAS G12V（ON）抑制剂耀目登场2025年AACR-NCI-EORTC国际会议，引发行业高度瞩目。

自KRAS G12C抑制剂取得重大突破以来，针对RAS靶点的研究持续成为焦点。在肿瘤突变谱中，KRAS G12D与G12V突变的发生频率均高于G12C，当前针对G12D突变的选择性抑制剂已在非小细胞肺癌与胰腺癌等适应症的早期临床中展现出良好的疗效与安全性，而针对G12V突变的抑制剂则仍处于临床前阶段，尚未有产品进入临床研究。

Table of Contents

RAS靶向研发热潮方兴未艾

在本届AACR-NCI-EORTC会议上，靶向RAS的研究被列为全体会议的首个议题，彰显其战略地位。Revolution Medicines、Verastem Oncology、ORIC Pharmaceuticals、BridgeBio Oncology Therapeutics、韩美制药、安斯泰来等多家企业纷纷公布了最新研发进展。整体来看，当前研究布局主要集中在以下几个方向：

1）应对pan-RAS与KRAS G12D抑制剂耐药机制的未雨绸缪：尽管相关抑制剂尚未获批上市，行业已前瞻性探索耐药对策。先驱企业Revolution Medicines以RMC-6236在胰腺癌中的耐药机制为切入点，系统评估联合用药策略；伊利诺伊大学亦从KRAS G12D抑制剂耐药角度出发，设计协同治疗方案。

2）pan-RAS与KRAS G12D抑制剂联合疗法的深入探索：Revolution Medicines报道，通过RAS(ON)抑制剂的通路内联合治疗，可实现对RAS信号通路的深度抑制，并在KRAS突变结直肠癌模型中引发强效且持久的抗肿瘤活性，从而弥补单一疗法在结肠癌领域的疗效局限。BridgeBio Oncology Therapeutics则公布了其RAS:PI3Kα相互作用干扰剂与KRAS抑制剂联用的临床前数据。另有研究表明，KRAS G12D抑制剂可用于增强放疗敏感性。

3）KRAS G12D降解剂迈入临床，前景可期：安斯泰来作为首个将KRAS G12D降解剂推进至临床阶段的公司，公布了其第二款降解剂ASP4396的临床前数据，显示强劲的抗肿瘤潜力。该产品已于去年启动Ⅰ期临床，并在今年ASCO会议上公布研究方案，目前尚未披露临床结果。值得关注的是，其首款降解剂ASP3082在98例患者中客观缓解率仅为8%，疗效有限。业界期待ASP4396能在疗效与安全性上实现突破。

4） 新型KRAS靶向分子层出不穷：BridgeBio Oncology Therapeutics发布了其新型pan-KRAS(ON/OFF)抑制剂BBO-11818的临床前结果；加思科进一步更新了JAB-23E73的数据；阿诺医药则公布了以pan-RAS(ON)抑制剂作为毒素的抗体偶联药物（ADC）的临床前研究。尤为引人注目的是，普罗思特生物科技首次披露了三款KRAS(ON)抑制剂的研究进展，其产品特色鲜明，具体信息如下。

国内首款KRAS(ON)G12V抑制剂临床前数据表现卓越，彰显国产创新实力

普罗思特生物科技研发的PSTA6201，作为国内首个公开的KRAS(ON)G12V口服抑制剂，其临床前数据令人瞩目。该分子通过特异性结合CypA蛋白，与KRAS G12V形成稳定三元复合物，高效阻断RAS G12V与下游效应分子结合，从而深度抑制MAPK信号通路。在多种KRAS G12V突变肿瘤细胞系中，PSTA6201均展现出纳摩尔级别（IC₅₀ 0.6–6.5 nM）的强效增殖抑制活性，并表现出对野生型KRAS高达276倍的选择性优势。在G12V突变肺癌及胰腺癌动物模型中，该药物呈现剂量相关性抑瘤效应，该分子在携带G12V突变的肺癌和胰腺癌动物模型也展示了剂量相关的抑瘤效应，并可达到缩瘤效果，显著降低肿瘤组织内DUSP6与p-ERK等RAS下游标志物水平。药代动力学研究进一步显示，PSTA6201在小鼠体内具备剂量依赖性暴露特性，并展现出潜在的血脑屏障穿透能力，为颅内肿瘤治疗提供想象空间。

普罗思特广泛布局RAS靶点管线，多维度推进精准抗癌策略

除KRAS G12V(ON)抑制剂之外，普罗思特亦同步推进PanRAS与G12D(ON)小分子抑制剂的研发进程，构建覆盖多突变类型的RAS靶向产品矩阵。

其PanRAS(ON)抑制剂PSTA2413，通过诱导CypA与RAS蛋白形成三元复合物，有效阻断RAS与RAF的结合，从而广泛抑制包括KRAS G12C/G12D/G12V/G13D/G12R/G12S/Q61R、NRAS Q61R、HRAS Q61L在内的多种突变型及野生型RAS活性。在涵盖上述突变的细胞系中，PSTA2413均展现出卓越的细胞生长抑制活性（IC₅₀ 0.1–14 nM），并对索托拉西布耐药的KRAS G12C突变细胞仍保持强劲活性。在多种RAS突变肿瘤模型中，该药物可实现深度且持久的信号通路抑制与肿瘤生长控制，在肺癌、胰腺癌和结直肠癌中均观察到显著抑瘤及缩瘤效应。与同类在研panRAS抑制剂RMC-6236相比，PSTA2413在体外活性方面更胜一筹，叠加优秀的体内PK性质，仅需约十分之一的剂量即可在体内药效中实现相当疗效。此外，PSTA2413在临床前研究中显示出优异的安全性。据推测，PSTA2413预计人体30mg剂量即可达到缩瘤所需暴露量水平。这一低剂量优势不仅降低药物暴露平台对疗效限制的风险，更有望规避传统KRAS抑制剂常见的胃肠道副作用，为后续剂量爬升与疗效优化创造有利条件。该分子计划于2026年完成IND申报。

此外，普罗思特亦公布了其KRAS G12D(ON)小分子抑制剂PSTA5204的积极临床前结果。数据显示，PSTA5204具有较RMC-9805更好的活性，并具有对野生型RAS 优越的选择性。在体内药效模型中，PSTA5204在更低剂量下即可实现与RMC-9805相当的抗肿瘤效果。鉴于RMC-9805在拓展研究中因安全性良好而选择平台暴露量对应的剂量进行治疗，因此PSTA5204更低剂量下展示相当的抗肿瘤活性，为打破暴漏量平台，达到更好疗效提供了可能性。

普罗思特在KRAS抑制剂的布局兼顾单药潜力与联合前景，其PanRAS抑制剂未来或可与G12D、G12V抑制剂形成通路内协同，进一步增强对RAS信号网络的抑制深度，为攻克RAS驱动型难治肿瘤提供新机会。普罗思特全线管线的稳步推进，势必将为KRAS靶向治疗领域注入新的活力，未来格局令人拭目以待。