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双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb，简称双抗）是指 能同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体，2009年全球首个双抗药物 卡妥索单抗获批上市，由于上市后表现欠佳， 卡妥索单抗 于2017年退市停产，但是凌腾医药重启了卡妥索单抗在国内的开发。 近些年双抗研发技术得到快速发展，据不完全统计， 从2022年至今已批准上市9款双抗药物，截止目前，全球已获批13款双抗药物 （图1）。 其中罗氏的用于治疗血友病的Hemlibra全球销量最高，今年前三个季度销售总和达到31.12亿瑞士法郎（约34.61亿美元），其次是罗氏的眼科药物Vabysmo，增长迅速，今年前三个季度销售总和为16.13亿瑞士法郎（约17.94亿美元）。
图1. 获批上市的双抗药物信息
Hemlibra是由罗氏研发的一种 双特异性因子IXa和因子X定向抗体 ，可桥接活化的 IX 因子和 X 因子以替换缺失的活化因子 VIII 的功能，恢复A型血友病患者的凝血过程（图2）[1]。
Hemlibra于2017年11月首次被FDA批准上市并于2018年被FDA扩增新适应症，用于含或不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病出血预防治疗。 Hemlibra，中文商品名舒友立乐，于2018年12月在中国获得批准， 成为目前中国首个且目前唯一一款可同时治疗体内含或不含凝血因子VIII抑制物的A型血友病常规预防性药物。 大约30%的重度A型血友病患者会产生抑制物，因此预防性治疗和按需治疗需求较大。Hemlibra提供一周一次、两周一次以及四周一次三种皮下注射给药方案， 与血友病传统疗法相比在给药便利性和疗效上均有所提升 ，半衰期长且疗效更稳定。 基于这些优点，Hemlibra自2017年上市后的年复合增速超过 300%， 并于2020年成功突破20亿美元销售额大关 ，成为重磅品种。 2021年，Hemlibra全球销售额为30.88亿瑞士法郎（约34.34亿美元，按当下1瑞士法郎约等于1.112美元，下同），同比增长41%，2022年Hemlibra销售额为38.23亿瑞士法郎（约42.51亿美元），同比增加27%，今年前九个月销售额达到31.12亿瑞士法郎（约34.61亿美元），持续增长（图3）。
Vabysmo是由罗氏开发的是全球首款靶向 VEGF-A/Ang2 双抗眼科药物，是第一个也是唯一一个靶向和抑制与许多威胁视力的视网膜疾病相关的两种信号通路的治疗方法，于2022 年 1 月首次获 FDA 批准上市，获批适应症有湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）。 10月27日，FDA批准Vabysmo用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO）患者，成为继wAMD和DME之后第三项获批适应症。 此次获FDA批准是基于全球III期BALATON和COMINO研究的积极结果，该研究表明，与阿柏西普相比， 每月使用Vabysmo治疗可早期和持续改善周围和中枢RVO患者的视力，达到24周时非劣视力增益的主要终点 。数据显示Vabysmo实现了视网膜液的快速和稳健干燥，进一步支持了这一点。在BALATON和COMINO中，Vabysmo总体耐受性良好，安全性与先前的试验一致。最常见的不良反应是结膜出血（3%）。各研究组的安全性结果一致[2]。 Vabysmo自上市以来，销售额一直表现不错，2022年它的全球销售额达到5.91亿瑞士法郎（6.57亿美元），2023年前三个季度总销售额高达16.13亿瑞士法郎（17.94亿美元），Vabysmo今年销售额必将突破20亿美元（图4）[3]。
Vabysmo正在进行几项临床3、4期试验，包括AVONELLE-X，TENAYA和LUCERNE的3期扩展研究，评估Vabysmo在nAMD（新生血管年龄相关性黄斑变性）或wAMD中的长期安全性和耐受性，Rhone-X，YOSEMITE和RHINE的3期扩展研究，评估Vabysmo在DME中的长期安全性和耐受性，以及ELEVATUM 、SALWEEN 和VOYAGER 等4期研究。 3. Blincyto（博纳吐单抗） Blincyto是由安进研发的全球首个CD19-CD3双特异性T细胞接合器（BiTE）药物，由两个主要片段抗CD3 scFv（VL-VH）和抗CD19 scFv（VL-VH）组成，于2014年12月3日获FDA批准上市，用于治疗复发的费城染色体阴性的B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL）。 9月， 基于E1910研究，FDA授予Blincyto突破性疗法认定， 用于治疗CD19阳性、费城染色体阴性（Ph-）、B-ALL的成人和儿童患者[4]。 10 月，国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南（NCCN 指南®）更新了小儿急性淋巴细胞白血病， 扩大了Blincyto作为巩固治疗的建议，以包括骨髓复发伴或不伴髓外受累的早期和晚期首次复发患者，并将COG1331方案添加到推荐的治疗方案[4]。 Blincyto自上市后销售额稳步增长，2021年达到4.72亿美元，然后可能由于Blincyto半衰期仅 2 小时，患者需要频繁给药，以及其它药物的竞争导致销售额在2022年下滑至3.36亿美元，不过今年Blincyto由于BB-ALL患者的广泛处方销售额得到剧增， 第三季度销售额同比增长55%，达到创纪录的2.2亿美元，这得益于56%的销量增长，前三个季度销售额综合已达到6.2亿美元 （图5）。
4. Rybrevant埃万妥单抗（Amivantamab）
Rybrevant是一种靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，具有免疫细胞定向活性，于2021年5月获得FDA加速批准，用于治疗经FDA批准的检测检测到具有EGFR外显子20插入突变的局在铂类化疗期间或之后进展部晚期或转移性NSCLC成人患者。 10月21日，强生公司旗下的杨森制药公司宣布了Rybrevant的3期PAPILLON研究的新数据，该研究显示， 与单独化疗相比，Rybrevant联合化疗（卡铂-培美曲塞）的一线治疗可使既往未经治疗的EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的疾病进展或死亡风险降低60%[5]。 10月23日，杨森制药公司今天宣布了MARIPOSA的3期研究结果，该研究显示，与奥希替尼相比，Rybrevant联合拉泽替尼在用于EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R替代的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时 可使疾病进展或死亡的风险降低30%， 结果还显示，在第一次中期分析中，与奥希替尼相比，Rybrevant联合拉泽替尼在这些患者中的总生存期（OS）呈有利趋势[6]。 同时，杨森制药还宣布了Rybrevant的3期MARIPOSA-2研究的结果，该研究显示，与单独化疗相比，Rybrevant联合或不联合拉泽替尼联合化疗的方案在EGFR外显子 19 缺失 （ex19del） 或 L858R 替代的局部晚期或转移性奥希替尼耐药后NSCLC 患者中 分别降低了56%和52%的疾病进展或死亡风险 。结果还显示，与单独化疗相比，两种 Rybrevant方案在这些患者中显着改善了客观缓解率（ORR）、颅内无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）[7]。 近几年随着技术的发展，双抗领域得到快速发展，今年上半年销售规模已接近60亿美元，今年就获批了艾伯维/Genmab的Epkinly、罗氏的Columvi、强生的Talvey和辉瑞的Elrexfio等双抗药物，随着它们在市场的应用，双抗的市场规模会进一步扩大。
References 1.Takehisa Kitazawa et.al, A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model, Nat Med. 2012 Oct;18(10):1570-4.
2.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-10-27
3.RocheYTD September 2023 results Basel, 19 October 2023
4.AMGEN REPORTS THIRD QUARTER FINANCIAL RESULTS
5.https://www.jnj.com/new-data-from-phase-3-papillon-study-show-rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-chemotherapy-resulted-in-60-percent-reduction-in-risk-of-disease-progression-or-death-in-patients-with-previously-untreated-egfr-exon-20-insertion-mutation-positive-non-small-cell-lung-cancer
6.https://www.jnj.com/landmark-phase-3-mariposa-study-shows-rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-lazertinib-resulted-in-30-percent-reduction-in-risk-of-disease-progression-or-death-compared-to-osimertinib-in-patients-with-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer
7.https://www.jnj.com/phase-3-mariposa-2-study-shows-rybrevant-amivantamab-vmjw-plus-chemotherapy-given-with-or-without-lazertinib-reduced-risk-of-disease-progression-or-de ath-by-56-and-52 -percent-respectively-in-patients-with-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-who-progressed-on-or-after-osimertinib
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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