FDA的一纸征求意见稿炸开了锅！网友点评已多达134条！

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（图片来源：微信公众号AI配图）

正文共：8900字 3图

预计阅读时间：18分钟

关于肿瘤临床试验中如何使用总生存期（OS）作为终点一直是FDA和制药界讨论和争论的一大焦点。在经历了长达两年多的讨论之后，2025年8月18日（星期一），FDA终于在其官网上发布了一份关于这个主题的指南草案，《GUIDANCE DOCUMENT | Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials（Draft Guidance for Industry）》，并开始公开征集业界意见，上传意见的截止时间为2025年10月20日（星期一）。

这个文件立即引起了全球业界广泛的关注。医疗公司创始人Bill Gadless先生分享了自己的看法，结果收获了134个点评，里面有不同的意见，还有英文之外的其它语言，可谓是各抒己见，百家争鸣。

药时代团队对这些内容进行了快速的编译，在这里与关注药时代的广大朋友们第一时间分享。

如果大家希望保存这份FDA指南草案文件，请在本文下方留言区留言“FDA指南草案文件”，如果需求很大，我们将相应安排。衷心感谢！~

Table of Contents

帖子原文的中文译文

（药时代快速翻译）

美国食品药品监督管理局（FDA）刚刚改变了肿瘤学游戏的规则：生存才是衡量标准。多年来，公司一直依赖替代终点——无进展生存期、肿瘤缩小、生物标志物。这些指标很吸引人，得出结果也快，但并不总是等同于患者生命的延长。现在，FDA的草案指南明确了以下几点：

→ 在可行的情况下，总生存期（OS）应成为随机癌症试验的主要终点。

→ 即使不可行，申办方也必须收集并预先指定总生存期数据——因为安全性和有效性就体现在这里。

→ 针对交叉设计、不等比例随机分组以及长期随访的设计修正即将到来。

这很重要，正如FDA和美国癌症研究协会（AACR）的领导们所说，我们曾见过无进展生存期看起来很不错，但患者并没有活得更久的情况。有时，他们的生存期甚至更短。这是不可接受的。

这是一个重置。生物技术公司、合同研究组织（CRO）、合同开发与制造组织（CDMO）：如果你们的试验不把生存放在首位，你们就无法适应未来——你们玩的是错误的游戏。

患者唯一关心的指标是时间。你的公司准备好衡量这个指标了吗？

全球网友点评

（药时代快速翻译）

如果只有总生存期（OS）被认可作为主要终点，我们将无法获得那些目前总生存期已超过3至4年的癌症的新药物。因为这样的试验会过于漫长且成本高昂，从经济角度来看是不可行的。
这确实会对临床试验产生重大影响。例如，如果你正在与一种“金标准”治疗方案进行比较，且要求的终点是总生存期，那么你该在什么时间点决定进行比较呢？通常，总生存期是在5年甚至10年的量级上。如果一个试验需要进行5到10年才能达到决策点，那么试验数量将会很少，因为成本将会极其高昂。此外，这可能会将时间延长至“专利保护”阶段之后，因此回报将会很少，因为基本上所有“获批”的药物都将有资格被仿制生产。
你说的关于PFS是对的（OS只是一个趋势）。我的意思是，对于惰性肿瘤，你仍然可以在合理的时间内提交申请，即不必等待10多年。你的观点提出了一个问题，即5年的PFS（或者是7年？）是否仍然可以接受。对于像儿童低级别胶质瘤这样的肿瘤，长期生存期很长，但视力改变等并发症是主要问题，看看FDA对此的看法将会很有趣。
抱歉，我不同意这种说法，但这并不是一个引人注目的头条新闻。FDA并没有改变规则，只是把我们多年来一直遵循的东西进行了记录。总生存期（OS）一直被视为黄金终点——在实际可行的情况下——我们一直依赖其他选项来应对某些具有长期前景或其他考虑因素的癌症，因为在这种情况下，总生存期并不是合适的衡量标准。该指南非常明确地保持了这一点。感谢FDA将所有这些内容汇总到一个地方。
是的，总生存期（OS）一直是我们的北极星。FDA只是让这一点变得非常明确——减少了模糊空间，增加了清晰度。
我认为你对其他指标和生物标志物有些不公。是的，总生存期（OS）很重要（也许是最重要的终点），但它并非万能的解决方案。总生存期的数据并不总是容易收集或解读的，而且会使临床试验变得更长、更复杂，从而增加研发成本，延长患者获得药物的时间。
我不同意最后一句话。患者非常关心剩余时间的生活质量。如果药物能够改善生活质量，即使不能延长生命，我认为有很多患者也会愿意接受这种治疗。
哦，绝对应该让相关机构来决定和批准，但我的观点是，在现实世界的实践中，由于新批准药物（创新）带来的高昂成本，这几乎成为一个无关紧要且无法大规模使用的问题。
我坚信生活质量（QoL）仍然是患者的一个重要指标。有些患者会选择一种能改善生活质量的治疗方法，而不是另一种具有相似甚至更好长期生存率（LT survival）的治疗方法。
FDA的这一举措凸显了患者早已知晓的事实：生存期和生活质量最为重要。但它也提出了一个棘手的问题——当我们为那些无法实现这些结果的疗法买单时，会发生什么？我们开始听到更多关于基于结果的合同和保修计划的讨论，在这些计划中，如果患者没有从中受益，制造商将分担风险。这种向总生存期终点的转变是否会加速这一趋势？我很想知道其他人如何看待保修和基于价值的模式在未来肿瘤学格局中的适应性。
对于患者来说，客观的衡量标准不仅仅是药物是否改变了生物标志物，而是它是否提供了更有意义的时间和生活质量。替代终点可以帮助推进试验，但生存期仍然是真正重要的东西。FDA的这一举措提醒我们，在每一个数据集背后，都有人在等待更多的日子、更多的里程碑、与家人共度的更多时光。
我不认为这种还原论断式的思维方式很有帮助，特别是在肿瘤学领域。随着该领域从终末期护理向长期生存、慢性病管理甚至治愈转变，收集足够长时间的总生存期（OS）数据以显示差异将变得越来越困难。是的，我们应该关心总生存期，但也不要因小失大。
完全同意。某些癌症在总生存期（OS）方面的进展一直很缓慢。对于许多患有无法治愈疾病的患者来说，无进展生存期（PFS）非常重要。暂且不提临床试验设计的复杂性、增加的开发成本等你所暗示的问题。如果公司转向那些显示总生存期（OS）的门槛最低的癌症，而放弃那些困难的癌症，这将对整个领域和患者造成损失。
过去，实体瘤的缩小曾是获得风险投资（VC）资金的可靠途径，因为FDA曾推崇那个（有些愚蠢的）指标。我很高兴真正的疗效现在正在占据上风。
风险投资基金（VC）会在总生存期（OS）尚未成为衡量指标时资助早期开发。风险投资者希望看到单药活性、客观缓解率（ORR）的益处。总生存期（OS）是用于注册目的的指标。让我们不要混淆一切。
精彩的更新。感谢分享。这使常识重新回到了中心位置。总生存期（OS）是并且应该是真正的衡量标准……所有其他方法/指标都应与总生存期一致，并致力于改善总生存期……否则，这将为使用替代指标操纵系统、模糊对主要目标的贡献打开大门。无进展生存期（PFS）、生物标志物等，只要它们能改善总生存期，无论在何时何地，无论在数量上还是质量上，都是很好的。我们不应将总生存期与其他终点对立起来；而应使其他终点与总生存期保持一致。这才是患者想要的，制药行业也必须朝着这个方向努力。
我们是否愿意增加药物开发的时间和成本？如果总生存期（OS）是唯一重要的终点，那么乳腺癌辅助治疗试验的实际运行时间能有多长呢？
是的。这正是经过验证的生物标志物的全部意义所在。
感谢分享！我在几天前对指南中列出的一些关于设计策略的细节发表了一些评论，并且我认为在评论期结束后（10月20日），可能会有更明确的指导。
“患者唯一关心的指标是时间”这种说法是否严肃？是否有与患者接触过？我宁愿活到87岁，但要拥有良好的生活质量。可以仔细看看#one2treat这个标签，患者会告诉你什么才是重要的。
对我来说，生活质量有保障的时间同样重要！
最终，总生存期和生活质量应该是最重要的终点。
这是一个关键的转变，也是必要的。将总生存期作为金标准来对齐肿瘤学试验，有助于确保患者的结果真正反映有意义的益处。尽管这可能会增加研究设计的复杂性，但它为疗效、安全性和长期价值带来的清晰度是必不可少的。最终，这是关于将患者置于中心位置，他们本就该处于这个位置。
所以，如果你开发出一种治疗方法，要求患者处于昏迷状态下的暂停动画中，但它能让他们多活一年，这种治疗就更可取吗？
总生存期（OS）仍然是金标准，但它会大大延迟患者获得治疗的时间。难道不是应该提供基于其他有意义终点的有条件批准，前提是必须在规定的时间范围内改善总生存期吗？这既能保护患者早期获得治疗的机会，又能确保在监管框架内报告长期生存终点。
基于肿瘤的终点，如无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），是中间终点，尚未真正建立作为总生存期（OS）的替代指标。证明它们作为替代指标的有效性需要开展非竞争性研究，以形成达成FDA监管接受所需的共识。
生活质量（QoL）在所有这些讨论中处于什么位置呢？
这也应该影响异种移植模型中的临床前研究。尽管，已经有了一种转变，使这些数据更具临床意义。肿瘤学充满了数据集，这些数据集只是最乐观数据的快照。
通过“与你拼图”（Thee Puzzle），我们开发了一种补充方法来应对疾病带来的精神压力。我们通过思维所能实现的成就令人难以置信，这可以作为治疗的补充。
在肿瘤学中，仅依赖生存率来批准药物是一种危险的方法，这可能会减缓甚至实际上停止新疗法的开发，而这些新疗法与现有疗法联合使用可能会非常有效。通常，这些联合疗法是在市场批准后由临床界开发和优化的，但如果新药不被批准，这种情况可能永远不会发生。
从临床运营的角度来看，正在启动或正在进行肿瘤学试验的团队将需要：（1）确保方案和分析计划明确且主动地涵盖总生存期（OS），包括任何交叉设计；（2）更新研究计划，涵盖疗效和安全性；（3）考虑随访策略；（4）跟踪后续治疗；（5）并对团队进行新方法和文件的再培。
如果这适用于所有类型的癌症，那么就需要重新审视。在给患者争取时间和提高生活质量的伦理之间，存在一条狭窄的界限。不幸的是，对于每种癌症，我们视为经过验证的生物标志物是什么，这一事实也是值得商榷的。对于这种疾病，还需要进行长期的研究探索。
无人问津的重大问题：在当今以总生存期（OS）为首要标准的规则下，有多少已获批的抗癌药物还能通过呢？🤔🤔 美国食品药品监督管理局（FDA）刚刚提高了标准，这是完全正确的。但如果总生存期成为新的金标准，我们现有的疗法还能达标吗？这不仅是一个科学上的转变，更是一个伦理上的转变。
【药时代编者按】历史数据的启示：根据对1952年至2016年间批准的53种抗癌药物的分析，超过59%的药物在总生存期数据发表之前就获得了FDA的批准。这表明，许多当前的标准治疗药物在最初批准时并没有以OS为主要终点。此外，从2000年到2016年，FDA基于127项临床试验批准了92种新型抗癌药物，其中只有31种药物在中位总生存期上有显著改善。

这将为Summit和其他显示出无进展生存期（PFS）优势但与单独使用PD-1相比总生存期（OS）收益存疑的VEGF-PD-1双特异性抗体创造一个有趣的市场格局……
无进展生存期（PFS）可以早期显示药物活性，但它并不总是转化为患者活得更久。这就是为什么总生存期（OS）是金标准。然而，仅靠生存期是不够的——额外时间的生活质量同样重要。试验应该同时测量总生存期和生活质量结果，以捕捉对患者真正重要的东西。
肿瘤学的重大变革：总生存期（OS）才是真正的衡量标准。快速的替代指标不再适用，只有真正延长患者生命时间的疗法才能经受住考验。
FDA说“在可行的情况下”是有原因的。对于超罕见癌症试验、治愈性治疗意图以及免疫治疗的长期效果而言，总生存期（OS）可能不切实际或具有误导性。明智的做法是：建立终点指标的层级结构、进行因果调整以及有纪律的长期随访。
我的第一反应也是“在某些情况下，这是否会延长试验时间呢？”总生存期（OS）可能需要很长时间。虽然这显然很好，但我同意这可能不切实际。
关键在于总生存期（OS），这在多项出版物中已经明确显示——化疗的平均生存益处为2.5到3.5个月。通过功能肿瘤学检测将疗法与患者的癌细胞匹配是关键。细胞在实验室中死亡=预测在体内死亡。
生活质量（QoL）又处于什么位置呢？如果只考虑这些因素是重要的，那么他们就让许多患者（及其家属）失望了。
所以每隔几年，FDA就会发布指南，称将要求药物在获批时展现出对生存期的改善，我们便以为加速审批将不复存在。然而，最近获批的三种用于非小细胞肺癌（NSCLC）的药物都基于持久反应率和可接受的安全性特征获得了加速审批。
鉴于过去几年在肿瘤学新药申请（NDA）/生物制品许可申请（BLA）中所收到的监管反馈，这其实并不令人意外。肿瘤学行业早已预见到这一天的必然到来，并且在很大程度上已做好了将其变为官方规定的准备。
无论是“更长的生存期”还是“更好的生存质量”，都应由患者和医生共同决定。监管部门对此进行干预是极为有问题的。此外，采用一种标准适用于所有类型的癌症、各个阶段以及所有患者的做法，无疑是自找麻烦。
从替代指标向真实患者结果的决定性转变。以总生存期作为金标准，迫使申办方重新思考研究设计、时间表和终点指标，但最终使科学与最重要的事情保持一致：为患者争取更多时间。
是的，时间很重要，但并非“只有时间”才重要。时间和质量应该携手并进，而不是在这样的衡量标准中被分开。
开展生存期为3 – 4年的试验成本更高，这意味着试验数量会减少，可供选择的治疗方法也会变少，进而导致进展受阻。正如许多人在这里提到的，我们忘记了质量在这个问题中扮演着极其重要的角色。生存本身固然令人惊叹，我认为我们确实需要将其纳入考量。但生存的状态如何呢？处于何种疼痛水平？需要多少护理照料？这些都是非常个体化的问题。
这确实是一种阻碍创新的方式，尤其是对于那些生长缓慢的癌症，总生存期（OS）的评估可能需要数年时间……
这取决于基础假设。人们可以在无进展生存期（PFS）的基础上获得加速批准，然后通过总生存期（OS）来确认。我们没有必要惊慌失措，挥舞红色的警告旗，因为这些挑战是有解决方案的。并且对于罕见肿瘤、慢性肿瘤等特殊情况，也有例外的处理方式。
抱歉，作为一名照顾患有终末期器官疾病和接受器官移植患者的医护人员，我认为生活质量与生存时间同等重要。如果我们能让患者获得6个月、1年或2年的生活质量提升，那么他们或许就能完成自己人生清单上的某些事项。也许可以参加亲人毕业典礼、婚礼，或者见证孩子或孙子的出生。目前，我们在生命的最后一年中花费了超过50%的医疗保健费用，这不仅发生在肿瘤学领域，还存在于每一种终末期疾病中。当然，更多的时间是任何病人的愿望，除非这只会让他们遭受更长时间的痛苦。
这一转变标志着肿瘤药物开发的一个关键转折点。通过将总生存期作为金标准，美国食品药品监督管理局（FDA）正在强化对患者及其家庭真正重要的东西：有意义、可衡量的生命延长。对于申办方、合同研究组织（CRO）和合同开发与制造组织（CDMO）来说，这不仅仅是一个监管调整；这是一个重新思考试验设计策略、数据收集和终点优先级的呼吁。替代指标仍将发挥作用，尤其是在早期研究中，但它们不能再是成功的唯一驱动力。这一指导方针还强调了强大的长期随访和对交叉效应的谨慎处理的重要性，以确保数据的完整性。那些能够快速适应并在其研发管线中嵌入以总生存期为重点的策略的申办方，将最有能力提供真正产生影响的疗法。这是一个提醒，在肿瘤学领域，创新必须与真正改变生活的成果携手并进。
我恭敬地补充一点，对于许多患者来说，这不仅仅是关于时间的问题，还关乎这段时间的生活质量。生存本身意义重大，但确保人们在这段时间里能够好好生活也同样重要。这两者都必须指导我们衡量进展的方式。
人们既有寿命，也有健康寿命。虽然总生存期（OS）极为重要，但无进展生存期（PFS）也很重要。
总生存期（Overall Survival，OS）能更好地反映药物的疗效和安全性。我也更倾向于支持那些药物具有更好总生存期数据的公司，而不是仅仅有无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）或生物标志物数据的公司。
这并不是患者的胜利！保险公司会以“尚未证实”为由获得更多拒绝承保的空间，而患者则需要等待数年的生存数据。早期信号，即使不完美，往往是更快获得药物的桥梁。如果没有这些信号，病情最严重的患者在最缺乏时间的情况下，将面临更少的选择。
感谢你的精彩见解，比尔。优先考虑生存期确实改变了我们的方法。你认为这将如何影响不同癌症类型的试验设计呢？
无进展生存期（PFS）的问题在于，它无法评估静止肿瘤细胞被唤醒并继续其转移进展的潜力。
癌症护理不仅仅是活得更久，更重要的是剩余时间里的生活质量。
生存是基础，没错。但时间是唯一重要的衡量标准吗？患者不仅仅想要更多的日子，他们更想要更好的日子。
不知道这是否会促使资金和产出重新平衡，向其他适应症倾斜……毕竟，肿瘤学试验中替代终点的试验能有多快、多小，这一直是一种扭曲的激励机制。
别开玩笑了，生存期。在这方面毫无改变，多亏了这些“规则”。有些药物确实能延长生命。说到生活质量，哪种抗癌药能做到呢？
我总是听说微小残留病灶阴性是医生们密切关注的。
当患者明确被告知无进展生存期（PFS）的含义时，许多人选择不接受那些对总生存期（OS）或生活质量（QOL）没有改善的治疗。这强调了肿瘤学的一个关键原则：尽管总生存期仍然是金标准，但生活质量的改善才是对患者真正有意义的临床获益——比孤立的无进展生存期获益更有意义。参考文献：1. 无进展生存期和转移性乳腺癌患者的生活质量：患者视角；2. 评估无进展生存期作为肿瘤学中健康相关生活质量的替代结果：系统综述和定量分析；3. 肿瘤学中替代终点与生存期关联的强度。
我完全同意。从我的角度来看——我相信许多人也会有同感——目前加速审批计划的结构往往对癌症患者弊大于利。对薄弱的替代终点的依赖，加上延迟、结果不明确甚至有时为阴性的验证性试验，削弱了真正的临床获益。这些试验可能需要数年才能完成，在此期间，患者处于易受伤害的境地，使用的是证据不足的药物。目前，从该计划的现状来看，唯一始终受益的似乎是大型制药公司，而不是该计划原本旨在服务的患者。需要进行有意义的改革，以确保加速审批真正加速患者获益，而不仅仅是市场准入。
“正如FDA和AACR（美国癌症研究协会）的领导所说，我们已经看到一些案例，无进展生存期看起来很好，但患者并没有活得更久。有时，他们的生存期甚至更短。这是不可接受的。”——这完全没有道理。人们可能因肿瘤负荷之外的原因而死亡。抗癌药物并非万能药，它们是靶向治疗。
虽然总生存期是衡量的金标准，但我们必须考虑到癌症患者接受多种治疗，包括多种试验性疗法，这使得在每个案例中衡量生存期都变得很困难。生活质量等指标被低估了。开发能够支持患者坚持抗癌治疗的药物至关重要，因为一些有前景的疗法存在显著的不良事件。了解治疗的顺序，尤其是在免疫治疗中，非常重要。除了要求所有这些有前景的新药物都展示出生存期的益处外，还有很多其他事情应该成为关注的焦点。
总生存期（OS）现在是具有注册意图的研究的金标准。你所提到的是1期和2期试验，患者从一个试验依次进入另一个试验，不需要展示出总生存期的益处就可以进入下一阶段的开发。