一家眼科创新药公司是如何陨落的？

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    眼科是一个庞大的市场，其中黄斑水肿市场超过200亿美金。黄斑水肿主要是由于血视网膜屏障功能破坏，使视网膜缺血，促使大量VEGF释放，促进血管新生进入黄斑区，导致液体渗漏在黄斑区积累，而导致黄斑水肿和视力受损。现在上市的药物主要是抑制血管新生，有Aflibercept、Ranibizumab、Faricimab。Aflibercept在2024年的年销售额已达到95.46亿美金。因此，多家公司均有布局眼科管线。

    现有药物主要通过抑制VEGF-A通路抑制血管新生。据统计，大于45%的患者在接受VEGF–A阻断药物后未实现显著视力增加，25%的患者在一年后视力仍会继续恶化，仍存在未满足的临床需求。

    除了VEGF-A外，VEGF-C/D也可以激活VEGF通路（图1），促进血管新生。并且在wAMD患者接受VEGF阻断药物后，眼内VEGF-C会上升（图2）。提示机体可能通过增加VEGF-C代偿阻断VEGF-A的作用，从而降低VEGF-A阻断药物的药效。

    Opthea这家公司引进了一款anti–VEGF-C/D药物OPT-302。在小鼠激光照射眼睛诱导脉络膜血管新生模型中发现，OPT-302能够抑制血管新生，且能增强Aflibercept的药效（图3）。

    该公司对这款药充满了信心，专注对OPT-302进行临床开发。我们来看看这家公司是怎样推进临床试验的。

    黄斑水肿按诱因分为多种亚型，其中最大的市场是nAMD (Neovascular Age-related Macular Degeneration，新生血管型年龄相关性黄斑水肿)，其次是DME (Diabetic macular edem，糖尿病性黄斑水肿)。Opthea将OPT-302定位于现有VEGF阻断药物的后续治疗，并且需要与现有VEGF阻断药物联用。图4展示了公司的临床试验计划和进展。

    在开展3期前，在DME中选择的VEGF阻断药物经治病人，未见对Aflibercept的增效；在nAMD中选择的未使用过VEGF阻断药物的病人，其1期结果未见披露，仅披露了2期结果。在nAMD中的2期试验是非常大的2期试验，招募了962人，入组了366人；虽然在第24周2mg OPT-302与Ranibizumab联用后，较Ranibizumab有显著药效（图5），但可见药效差异并不到。Opthea对nAMD亚型进行了细分，发现在Occult lesion type和PCV lesion type亚型中有更显著地提升。

    基于此，其开展了2个3期试验，一个选择了2期试验所用的对标药物Ranibizumab，另一个选择了Aflibercept；并且在这2个3期试验中均同时测试OPT-302两个给药频率。招募规模与2期相似，均是九百多人，并且在招募中提高了上述有更显著药效的nAMD亚型病人。

    可惜公司2025年3月披露，两项3期试验在整个人群，以及在任何亚群中，均未看到显著药效。

    OPT-302的失败并非偶然，三点促成了其失败：

    1. 忽略了OPT-302的2大自身短板，未积极开发和推进二代药物

短板1：机制上只能与VEGF-A阻断药物联用。因为VEGF-A在血管新生中占主导作用，单独阻断VEGF-C/D药效肯定弱于现在上市的靶向VEGF-A的药物。

短板2：成药性差。针对的适应症需要在眼睛玻璃体内注射，注射体积有限，一般给药体积是50-70ul。注射体积太大会引起眼内压升高风险，因此，药物比拼的是最小体积能达到多少mg。同时可以达到的浓度越大，越有可能提高给药周期。因为病人不愿意进行频繁的眼内注射，所以现在上市药物不断在探索增加单次给药量来降低给药频率。Aflibercept已经能做到8 mg/70ul，由原来的Q4W，可以实现Q16W。OPT-302只能做到2 mg/50ul。因此，联用用药就是50ul + 50ul，很容易引起眼内压升高，且延长给药周期的潜力较小。

未积极布局二代药物。公司未披露与αVEGF-A组合双抗的开发情况，但官网显示有布局OPT-302与VEGF-A药物co-formulation制剂，只是还在评估可行性。反观信达生物，其开发了VEGF-A Trap x VEGF-C双抗，机制上能保证药效。

    2.  临床试验太过激进

定位过高。最开始直接定位于prior-treated的患者。在临床2期测试时，才专注treatment naïve患者，且直接在nAMD中测试。一般策略是先在treatment naïve DME（这群病人对VEGF阻断药物响应更好）中确定临床药效后，再逐步放大。

临床试验太多。由于是测试OPT-302与Aflibercept或Ranibizumab联用后的增效能力，对比组和对照组均需要Aflibercept或Ranibizumab，试验成本很高。公司却仍然选择在wAMD和DME两个适应症中测试，并开展2项3期试验，2项试验中均测试了OPT-302的两个给药周期（Q4W和Q8W）。

    3.  对临床数据盲目自信

    2期试验中，DME适应症选择的prior-treated DME患者，在整个人群（n = ~108）中，没看到OPT-302对Aflibercept的增效；nAMD适应症选择的treatment naïve nAMD患者，实际招募了962人，入组了366人，每个测试组大概120人。在这么大型的nAMD 2期临床试验中，在低剂量组（0.5mg）没有看到药效；在最高剂量组（2mg）看到了显著差异（p=0.01 at week 24, 图5），但这个差异并不大。并且这个2期试验是在10个国家、109个中心开展的。对这样混杂的大型的临床数据的解读是不是应该更保守点？

    3期试验是在33个国家、~400个中心开展的。从2021年3月开始招募，2023年公司披露该试验已完成~75%的入组，但公司迟迟未公布topline data，直到今年3月才披露开展的2项3期失败的结果。

    公司应该默默承担着不少压力，因为其临床试验过于激进，导致其虽然在2020年已经纳斯达克上市，但仍需获得额外融资。由于对临床数据的盲目自信，在2022年其选择进行非股权稀释性融资。如今临床失败，可能面临巨额还款。

    靠一款药撑起一家公司已有很多成功案例，但是能否赌对一款药，还是要综合分析现有治疗药物的最大短板、突破性药物的作用机制和目标市场。在这个万物皆可联的时代，比拼的还是对疾病发病机制、靶点和药物作用机制的理解，当然还有从成药性角度优化分子的能力。