药时代BD项目 | 每日一次口服JAK1/TYK2双靶点透脑小分子抑制剂

TYK2/JAK1双重抑制剂

首次从自免杀入神经系统疾病

越来越多的研究表明，炎症反应在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的发病机制中扮演着关键角色。TYK2和JAK1是最具有代表性的靶点。

近日，Biohaven在Clinicaltrials 网站上披露了一项重要进展：其在研药物 BHV-8000启动了一项II/III 期临床研究（NCT06976268），旨在评估该药在治疗早期帕金森病患者中的疗效与安全性。据公开资料显示，这是BHV-8000首次进入 II/III 期临床阶段。

早在2023年3月，高光制药和Biohave就该药达成协议，将高光制药BHV-8000（也称TLL-041）除中国地区以外的全球权利授予Biohaven。为此，Biohaven将支付 2000 万美元首付款（现金+股票）、9.5 亿美元里程碑款及多层次、比例不等的销售分成。

BHV-8000的成功交易与其自身具备的关键属性密不可分：BHV-8000对Tyk2和JAK1具有高度选择性，同时还具有出色的血脑屏障穿透能力。这两项特性使其不仅能精准作用于驱动炎症的核心通路，还能有效抵达大脑病灶区域，从而有望真正干预神经退行性疾病的病理进程。

目前全球尚无选择性的JAK1/TYK2双重抑制剂获批上市，但Tyk2/JAK1 通路已在银屑病、炎症性肠病等自免性疾病中展现出显著疗效，已有多款药物进入临床3期，如高光制药的TLL-018（Girocitinib）、BHV-8000（TLL-041），辉瑞/Priovant Therapeutics的brepocitinib，诺诚健华的Soficitinib。相比之下，JAK2和JAK3抑制则常伴随如贫血、血小板减少等不良反应，这也是FDA对部分JAK抑制剂加注黑框警告的重要原因。

BHV-8000的一大优势在于其避免了对 JAK2 和 JAK3 的非特异性抑制，从而降低了相关安全风险。以帕金森病为例，当α-突触核蛋白被机体误认为外来物质时，会触发免疫系统释放一系列炎症因子，最终导致神经元损伤。而这种炎症级联反应，在皮肤和胃肠道疾病中同样活跃。Biohaven首席科学官 Coric 指出，已有大量间接证据表明，这些不同组织中的炎症通路可能具有相似性，因此针对TYK2/JAK1的双重抑制策略，极有可能在中枢神经系统疾病（CNS）领域复制其在自免性疾病中的成功。

随着 JAK抑制剂市场规模持续扩大，2024年已突破百亿美元大关，市场对高选择性 JAK 抑制剂的关注也在不断升温。JAK家族包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 四个成员，其中 JAK1 和TYK2 是多种炎症和自免疾病的核心驱动因子，而JAK2和JAK3则与多种不良反应密切相关。因此，能够精准靶向JAK1和TYK2，同时规避其他亚型影响的双重抑制剂，正成为新一代中枢神经系统疾病研发的重点方向。