GCG百年研发终成药：激活自身燃脂开关破解全球超重治疗难题

有一种药，让马斯克公开“带货”，让特朗普忍不住“偷偷”使用，让商界精英竞相追捧，还被《Science》评选为2023年全球十大科学突破之首，它的出现正打破陈规，以迅猛的速度重塑医学、流行文化，甚至影响全球股市。这类“神药”及其背后的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的传奇故事，您一定有所耳闻。

2024年，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽大卖292.96亿美元，虽以微弱差距未能问鼎当年的“药王”，但很可能已提前锁定今年的“药王”宝座。与此同时，礼来的GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽更是以惊人的速度快速放量，2024年销售额为164.458亿美元。一年里两款减重产品合计就卖了457.418亿美元，而这还是受到产能限制，频频缺货的情况下取得的成绩。GLP-1受体激动剂类新药成为最近几年里让全球药企为之疯狂，并竞相抢夺的生物医药领域新的“顶流”和“圣杯”。

尽管这些“顶流”在治疗2型糖尿病（T2DM）和减重方面表现出色，但仍存在可以进一步提升药效和安全性的空间。对此，科学家们不断尝试迭代，从单靶点向双靶点、三靶点延伸，从注射剂型向口服制剂突破，从短期干预转向长效解决方案，试图通过每一次的技术革新，去重新定义代谢疾病治疗的边界。

GCG大器晚成的成药史

胰高血糖素（GCG）与胰岛素几乎同步被发现，却因命运迥异的成药轨迹成为科学史上“大器晚成”的典型案例。

20世纪前的糖尿病是众人口中的“绝症”，直至1899年Oskar Minkowski与Josef von Mering在切除狗的胰腺时发现诱发糖尿病现象，一场胰岛素的发现之旅就此展开。随后几年，多位科学家相继成功利用胰腺提取物降低糖尿病犬的血糖，而这些研究也为1921年Fredrick Banting领导的多伦多团队成功分离胰岛素铺平了道路。

值得一提的是，在科学家们如火如荼提取胰岛素的同时，GCG却被误认为“无关杂质”而被忽视。当时的科学家发现，胰腺提取物及早期胰岛素制剂在发挥降糖作用前，常伴随短暂的血糖升高。起初这种现象被误认为提取杂质所致，直到1922年，Kimball和Murlin通过实验证实，胰腺存在独立于胰岛素的升糖因子，他们将其称命名为”glucose agonist”（葡萄糖激动素），或更简洁地称为胰高血糖素（GCG）。

同年，Bürger团队发现GCG的升糖作用是直接作用于肝脏，促进肝糖原分解，升高血糖，并将其重新定义为”高血糖-糖原分解因子”（H–G因子）。可惜的是，由于GCG分泌量较小、不稳定性高、且受制于当时的测量技术，研究进展较为滞后，这也导致了其生理功能长期被低估。

时间来到GCG被发现二十多年后，Earl Sutherland和Christian de Duve才成功从包括人类在内的多种动物胰腺中提取出少量部分纯化的H-G因子。50年代中期，礼来的科学家成功实现了GCG的结晶，并测定了其氨基酸序列。这一突破不仅催生了首个用于检测GCG的放射免疫分析法（RIA），也推动了GCG在低血糖急救中的临床应用。

得益于RIA的使用，科学家意外发现了肠道等胰外组织产生的结构类似肽，这些发现最终促成”前胰高血糖素原”（proglucagon）概念的建立。此后，GCG的生理学研究迈入了“黄金时代”，科学家们系统揭示了其除血糖调节外的多重功能，包括但不限于中枢调控能量摄入、通过激活脂肪分解和抑制脂质合成来调节脂代谢、调节肾小球滤过和水重吸收以及改善心输出量等。

尽管如此，业界长期局限于”血糖中心论”，或许这也是与胰岛素同期发现的“悲哀”，人们先入为主地首先考虑将其作为胰岛素的拮抗剂，忽视其药理价值的拓展。1975年，Roger H. Unger与Lelio Orci在《柳叶刀》提出了一个假说：干扰GCG升高血糖的机制，降低和阻断内源性葡萄糖生成，进而降低血糖浓度，可最终达到治疗糖尿病的目的。之后，包含GCG受体（GCGR）抗体在内的GCGR拮抗性药物开发都是基于该假说。不过，这类药物的临床开发并不顺利，几十年间无一款产品获批上市，很多项目直接倒在了临床前或I期或II期，其中一大主要原因就是肝酶的增加，也正是因为这一副反应，无疑限制了GCG药物在T2DM治疗中的发展。

GCG故事的转折点，来自于科学家对GCG作用以及α细胞在T2DM的生理学和病理生理学（即旁分泌病）中作用的重新审视，借此完善了针对GCG不同策略的设计。其中，GLP-1受体激动剂是一个重大突破，以及抑制GCG分泌和刺激胰岛素分泌的组合（均以葡萄糖依赖的方式）。利用GCG诱导的能量代谢增加，开发了偏向性促效剂。除了GLP-1受体，这些辅剂还针对GCGR以进一步促进体重减轻。2009年，更有机构开始了GCGR双靶和三靶受体激动剂，用于治疗肥胖代谢相关脂肪性肝病的研究。

早在2014年，礼来就启动了GCG/GLP-1创新减重药物玛仕度肽的研究，后来信达接手了该药物的临床研究。当时它还只是一个仅完成早期临床、仅有十几位健康受试者数据的新分子，并不叫玛仕度肽，而是OXM3。

礼来是谁？当下全球市值最高的药企，也是深耕糖尿病领域的百年老店，它不仅最早完成了GCG的结晶与氨基酸测序，还于2005年推出了全球首款GLP-1受体激动剂艾塞那肽。

值得一提的是，在礼来与信达生物就OXM3达成交易的前一个月，前者更是推出了全球首款鼻腔给药的GCG产品，商品名为BAQSIMI™，用于治疗4岁及以上糖尿病患者的严重低血糖症。

然而，即便是对GCG药物研发最前沿的跨国大药企，之前对待GCG/GLP-1联用也是持谨慎态度，将更多的资源倾注于2014年开始研发的替尔泊肽。对于一向以持重保守著称的礼来来说，选择确定性更高的GIP/GLP-1双靶点药物推进，确实是当年比较合理的选择。

如此看来，当年确定性不高的玛仕度肽，被信达收入旗下进行成药性开发至获批颇为不易，不仅仅需要药企拥有前瞻性的眼光，更需要敢于试错的勇气。

信达生物打开了一个新市场

2025年5月25日，玛仕度肽3期临床试验（GLORY-1）结果在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）全文在线发表。NEJM创刊于1812年，是全球影响因子最高的医学学术期刊。

这是中国代谢和内分泌疾病领域第一次有创新药临床研究结果发表在全球最权威期刊上，NEJM编辑评价称，这不仅代表了中国在内分泌代谢领域的创新研究成果得到了国际认可，也再次证实中国创新药物的研发能力与生物科技创新水平已走在了全球前列。 

哈佛大学医学院Vanita R. Aroda教授与科罗拉多大学医学院Leigh Perreault教授同步在《新英格兰医学杂志》发布评论指出，GLORY-1研究中展现出的中国人特点与西方人不同，在更加年轻的人群中，代谢异常比例不低甚至更高，而GCG/GLP-1双受体激动剂治疗不仅能显著降低体重和BMI，更能全面改善肥胖相关全身性健康风险，此外中国肥胖干预需结合本土人群特征实施差异化策略，重点关注肝脏健康与血脂管理。

可以说，玛仕度肽给全世界一个惊喜，原来GCG/GLP-1在减重治疗上的价值竟然真的长期被低估。

肥胖症治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗，GCG/GLP-1双受体激动剂中，GLP-1受体激动剂主要作用在于抑制食欲、延缓胃排空、减少能量摄入，而GCGR激动剂正好可以取长补短，增加能量消耗，这样开源节流，起到1+1>2的协同作用，对减重来说非常有益。

图片来源：信达生物

可以说，全球学界与产业界早就期待将GLP-1与GCG两个靶点联用，通过“抑制食欲+加速代谢”的双重机制，更全面地解决肥胖患者内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗等复杂代谢问题，突破单一靶点的治疗局限。

但双靶点联用并非易事，不是简单的通路叠加。具体来说，GLP-1与GCG在体内的作用机制不同，联用时需要平衡这两种作用，以确保在不过度刺激胰岛素分泌的同时，不抑制胃排空；此外，还有剂量控制、副作用管理、药物交互等挑战存在。玛仕度肽的成功为后来者，提供了GCG/GLP-1联用范式。

此外，玛仕度肽更加“天然”，它是基于天然人源性双激动肽胃泌酸调节素（OXM）进行结构优化而成。近年来研究发现，OXM除抑制胃酸分泌、延缓胃排空等作用外，还能抑制食物摄入、增加能量消耗、促进胰岛素释放及保护β细胞，具有良好的减重和改善糖耐量作用。经结构修饰后的玛仕度肽，其半衰期延长至10天，在实现每周一次便捷给药的同时，还保留了OXM的核心药理特性。

根据GLORY-1研究表明，在48周治疗周期内，6mg剂量组平均减重达15%，16mg剂量组减重幅度突破21%。更为可贵的是，该研究同步观察到显著的代谢改善：颈围减少3cm、腰围减少11cm、肝脏脂肪含量最高下降80%，同时改善四高“血糖、血压、血脂以及尿酸”等心血管代谢危险指标。

在安全性方面，玛仕度肽也展现出优于同类药物的耐受性特征。临床数据显示，主要不良事件（恶心、腹泻）多为轻度至中度且集中于治疗初期，6mg剂量组因不良反应停药率仅0.5%，显著低于司美格鲁肽和替尔泊肽的同类数据。这种良好的安全性曲线，为长期体重管理提供了更可靠的治疗选择。得益于此，玛仕度肽获评2025年全球十大最受期待药物之一（FIERCE Pharma 2025）。

玛仕度肽获批之后

GCG被发现的百年后，GCG已不再是科学家眼中的“无效杂质”，而是一跃成为业界顶流。

目前全球范围内在研GCG（胰高血糖素受体）靶点药物的公司约有20-30家，包括礼来、安进、勃林格殷格翰等，其中部分企业通过单靶点或双/多靶点（如GLP-1R/GCGR、GIPR/GCGR等）策略布局这一领域。目前来看，GCG靶点赛道的热度不及GLP-1，除信达生物外，目前尚未有其他企业成功推动GCG靶点药物获批上市。信达生物凭借玛仕度肽成为全球首个在该领域取得突破的企业，其进展验证了GCG靶点的临床潜力。随着礼来、安进等巨头的持续加码，以及survodutide等候选药物的后期临床推进，未来将有更多GCG靶点药物进入市场，为代谢性疾病治疗提供新选择。

作为率先实现商业化的GCG/GLP-1双受体激动剂，玛仕度肽正在改写代谢疾病治疗格局。

目前，该药已经开展了七项III期临床研究，其中不乏与司美格鲁肽、度拉糖肽的头对头试验，今年6月信达生物还启动与替尔泊肽的头对头试验。须知，“头对头”研究不再简单讨论药物本身是否有效，而是对药物有效性或安全性更细致的研究，敢做此类研究的无不是对自家产品有着充分信心。

此外，信达生物也在尝试拓展玛仕度肽的新适应症至青少年肥胖、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、射血分数保留心力衰竭（HFpEF）等。

信达生物临床开发高级副总裁钱镭博士表示：“我们开发玛仕度肽不同剂量和给药方案，为不同适应症的患者群体提供更理想的治疗选择。”

结语

为加快提升人民健康水平，中共中央、国务院于2016年印发《“健康中国2030”规划纲要》，推动实施15个重大专项行动。鉴于我国超重肥胖人群形势不容乐观，“健康体重管理行动”于今年4月14日被国家卫健委新增纳入“健康中国2030行动”。该行动的目标是：到2030年，全民参与、人人受益的体重管理良好局面基本形成，人群超重肥胖上升趋势初步减缓，部分人群体重异常状况得以改善。

根据《柳叶刀》最新研究数据，截至2021年，我国25岁及以上成人超重和肥胖患者已高达4.02亿人，居全球首位。若缺乏有效干预，到2050年，该群体将增至6.27亿人，肥胖儿童及青少年总数或将突破3520万人。

或许大家无法理解，肥胖为何要被干涉？就像美国UAB（阿拉巴马大学伯明翰分校）糖尿病研究中心主任Timothy Garvey在采访时所说得那般，“社会对肥胖充满偏见。长期以来，肥胖不被视为一种疾病，而是用来评判审美和是否自律。”

但她还强调，“对骨感美的追求，让许多人出于美容而非健康需求用药，作为医生，我更希望推广‘基于慢性疾病的肥胖’而非‘基于BMI指数的肥胖’概念。我们的目标不仅仅是减掉多少公斤，而是通过减重改善患者的健康状况，综合治疗肥胖引起的一系列并发症。”

这也正是信达生物正在做的事情，通过玛仕度肽为全球患者书写创新诊疗范式，为日常生活方式减重难以取得效果的肥胖及超重人群，提供一种新的、科学的、有效的并且安全的减重方案。倡导合理用药，助力健康生活，以不断突破的生物制药技术破解当前社会最严峻的公共健康难题。