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3期临床失败，原研药企股价大跌11%，AAV基因疗法何去何从？

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近日，强生宣布其4.15亿美元购买的基因疗法bota-vec，在用于XLRP（X连锁视网膜色素变性）的III期临床试验中失败。
或受此消息影响，原研药企MeiraGTx于5月5日收盘，股价暴跌11.03%。2023年底，强生以6500万美元的首付款，4.15亿美元交易总价，从MeiraGTx手中获得bota-vec的全球权益。
AAV

01

据悉，bota-vec是一款基于腺相关病毒载体（AAV）的基因疗法，用于治疗由RPGR（视网膜色素变性 GTP 酶调节因子）基因突变引起的XLRP。
3期临床失败，原研药企股价大跌11%，AAV基因疗法何去何从？
图片来源：强生官网
XLRP是RP（视网膜色素变性）的一种遗传类型，即X连锁隐性遗传。根据中华医学遗传学杂志2020年发布的《视网膜色素变性的临床实践指南》，该遗传类型约占RP总数的5%～15%。
在美国和欧洲，RP的发病率为1/4000～1/3000，我国约为1/3500，因此XLRP无疑更为罕见。目前，国内外尚无针对性疗法获批。
bota-vec在强生引进之前，已被FDA授予了快速通道资格和孤儿药资格。此次失利的III期临床试验名为Lumeos，招募患者95人，主要终点设定为患者通过虚拟迷宫进行视觉导航的能力的改善。
所谓虚拟迷宫，指由计算机生成的三维迷宫环境，受试者需要通过视觉线索（如墙壁纹理、路径标记、目标位置）在虚拟空间中完成导航任务。该方式常用于评估受试者的视觉感知、空间认知能力或导航能力。
结果显示，试验未能达到改善视觉导航能力的主要终点。但强生并未放弃，并计划后续研究。
3期临床失败，原研药企股价大跌11%，AAV基因疗法何去何从？
图片来源：clinicaltrials.gov
安全性方面，所有入组患者均至少出现一次治疗中的不良事件，其中86%的事件严重程度为中度或重度，53%的患者至少经历一次与bota-vec相关的不良事件。
今年3月，随着Sarepta的基因疗法Elevidys出现首例治疗相关死亡病例，AAV载体相关的安全性问题再次暴露于业内视野。bota-vec作为一款眼科用药，该不良反应率需要注意。
目前，伴随着bota-vec的临床失败，XLRP治疗领域的第一梯队仅剩下了Beacon Therapeutics的AGTC-501，目前该药物正在进行2/3期临床试验。
相较于bota-vec，AGTC-501能表达全长的 RPGR蛋白，因此能治疗XLRP引起的所有感光细胞损伤，包括视杆细胞和视锥细胞的缺失。而bota-vec则使用的是截短的RPGR蛋白，似乎只对外周视力有影响，而对中心视力没有影响。
Beacon能否弯道超车拭目以待。

02

在强生宣布bota-vec临床失败不久，Vertex就宣布了要终止其AAV基因疗法的研究。

今年2月，Vertex宣布将肝病基因编辑项目的权益退回给Verve Therapeutics，这笔交易可追溯至2022年，Vertex预先投入了 6000 万美元，以及高达 4 亿美元的里程碑付款。今年3月，Vertex宣布终止胰岛细胞疗法VX-264的开发。

图片

图片来源：Vertex官网

可以说Vertex的退出，让AAV基因疗法的海外市场热情将至冰点。此前，以有辉瑞、武田、罗氏和Biogen这样的顶尖医药公司，缩减了AAV基因疗法研发或终止相关临床项目。

然而，海外的寒风并未吹到国内。据不完全统计，国内已有50款AAV基因药物IND申报获批，其中8款已进入III期临床，1款获批上市。
其中个别公司在在基因治疗的局部实现了领先，全球第一项获得临床疗效的内耳基因治疗试验和双AAV载体临床试验在中国完成，开启了真正意义的耳聋根治时代。
已上市产品方面，诺华针对SMA的AAV基因药物Zolgensma，在2021年实现了约13.51亿美元的销售额，并在随后几年均保持超10亿美元的年销售额，成为首款该类别的重磅药物。
而Elevidys，2024年净收入总计为8.21亿美元，如果加上2023年上市的超2亿美元的销售额，也达到了10亿美元。
综上所述，在AAV基因疗法领域，国内与国外之间，在研产品与上市产品之间，是较为割裂的。

图片来源：123rf

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