默沙东“首款” ADC III期研究结果公布，两名患者死亡！

美东时间2024年9月17日，默沙东/第一三共宣布，其共同开发/商业化的 First In Class ADC药物——HER3-DXD（ patritumab deruxtecan ）的III期HERTHENA-Lung02 达到主要终点PFS。但安全性数据显示，在此项试验中，观察到2例5级ILD事件，即有两名患者死亡。

HERTHENA-Lung02研究旨在评估HER3-DXD+铂类化疗+培美曲塞联用方案与铂类化疗+培美曲塞维持治疗方案相比，在既往接受过第三代EGFR -TKI 治疗的具有 EGFR 激活突变（外显子19缺失或L858R）的转移性或局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的有效性和安全性。其中，第三代EGFR -TKI（包括奥西替尼、拉泽替尼等）是这类患者临床治疗中被普遍认可的一线标准治疗方案。

研究的主要终点是PFS，次要终点是OS、ORR等。根据此次公布信息，试验组的PFS具有统计学意义的改善，达到主要终点。在进行数据分析时，OS数据尚不成熟，仍需进一步评估，因此并未公布OS结果。

HERTHENA-Lung02研究的安全性数据与之前肺癌临床试验中观察到的一致，未发现新的安全性信号。大多数间质性肺病（ILD）事件为低级别（1 级和 2 级），但观察到2例5级间质性肺病（ILD）事件（患者死亡）。

何日上市？

HER3-DXD由第一三共基于其DXd ADC技术平台研发，该平台诞生了不少备受关注的ADC药物，已在多个国家/地区获批上市的Enhertu（DS-8201）就是其中之一。据悉，该平台使用了具有独特作用机制的创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd），与喜树碱衍生物SN-38相比，活性提高了10倍，具有强大的细胞膜渗透能力，产生“旁观者杀伤效应”可杀灭临近的肿瘤细胞，且半衰期缩短，减少毒副作用产生。

2023年10月19日，默沙东宣布与第一三共达成合作协议，以最高220亿美元的价格（40亿美元预付款+24个月内15亿美元的分期付款+最高165亿美元的里程碑付款）引进后者的3款ADC新药，分别靶向HER3（patritumab deruxtecan ）、B7-H3（ifinatamab deruxtecan）、CDH6（Ralidutatug deruxtecan）。默沙东获得这些产品除日本之外的全球开发及商业化权益。

根据默沙东官网信息，HER3-DXD在三者其中进展最快，亦是默沙东管线中目前进展最快的ADC产品（从科伦博泰引进的Trop2 ADC仅在中国申报上市），是默沙东的潜在首款ADC药物。2023年12月23日，默沙东/第一三共宣布HER3-DXD的BLA申请获FDA优先审评，PDUFA日期为2024年6月26日。但因第三方CMC问题，相关审批被延期。FDA的完整回复函提到，延迟审批的原因来自于第三方制造设施检查相关的调查结果。但并未对产品的有效性和安全性提出疑问。

HER3-DXD的BLA申请基于其II期HERTHENA-Lung01研究结果。HERTHENA-Lung01研究纳入在225例EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中开展，这些患者既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗后发生疾病进展。研究结果显示，接受HER3-DXD治疗患者的客观缓解率（ORR）为29.8%，包括1例完全缓解和66例部分缓解，中位缓解持续时间为6.4个月，研究达到主要终点。

安全性方面，于2024 ELCC上公布的HERTHENA-Lung01研究安全性扩展结果显示：研究中，有224例患者（99.6%）出现了任何级别的TEAE，147例患者（65.3%）出现了3级及以上的TEAE。其中，有14例患者（6.2%）出现了中心判定的与TX相关的ILD（G 1/2，n=9；G 3，n=4；G 5，n=1）。同样有患者死亡案例。

ILD，避无可避

事实上，ILD是抗肿瘤治疗药物临床应用中的常见肺部不良反应之一，诸如T-DXd、T-DM1、SYD985、ARX788等HER2 ADC药物均可能诱导ILD的发生。目前ADC药物诱导肺损伤的具体机制尚待阐明，有文章指出其可能与携带的有效载药具有一定关联。

以Enhertu为例。在Enhertu的早期研究中出现了不明原因的ILD后，第一三共/阿斯利康就成立了ILD事件的“独立判定委员会”（AC），对多个早期研究中的ILD事件进行确认，甄别和分析。

一篇题为“Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitisin nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies”的文献提到，在对9项I/II期Enhertu单药治疗相关临床试验进行了汇总分析后发现，1150名患者中共有177名（15.4%）中发生药物相关ILD/肺炎，共计发生224起ILD/肺炎事件。多数ILD/肺炎为低级别事件（1级或2级，137/177，77.4%）；15例（1.3%）患者为3或4级事件；25例（2.2%）为5级事件。且涉及到的日本患者出现ILD事件的概率更高。

目前，指南要求发生任何级别ILD的患者需要暂停T-DXd治疗，即使患者无症状。但1级ILD患者可在完全恢复后恢复T-Dxd治疗。

小结

目前全球范围内并未有靶向HER3的药物成功获批上市。

根据智慧芽新药数据库信息，除HER3-DXD外，其余进入III期临床的靶向HER3药物分别为：Merus的双抗zenocutuzumab、百利天恒的双抗zalontamab以及百利天恒/SystImmune的EGFR/HER3双靶向ADC药物。其中，zenocutuzumab也已向FDA提交上市申请。

国内，除百利天恒，布局HER3的药企还有：恒瑞医药、宜联生物、信立泰、信达及映恩生物等。

参考资料：

1.各公司官网

2.其他公开资料

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