吉利德:Trodelvy的一线生机

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

2024年1月22日,吉利德发布公告,称其Trop2 ADC药物——Trodelvy在治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的III期EVOKE-01研究未达试验主要终点。

消息一出,吉利德股价立跌10%。

四个月后,即2024年5月30日,吉利德又公布了Trodelvy治疗转移性尿路上皮癌(mUC)的III期验证性TROPiCS-04研究的顶线结果。初步结果显示,研究未达到试验主要终点(OS)。且与单药化疗相比,经Trodelvy治疗导致的患者死亡数量更多。

基于这份公告,大部分业内声音认为,Trodelvy或将无缘完全批准,与尿路上皮癌这个适应症失之交臂。

拳头ADC产品的临床试验接连失利,吉利德头顶阴霾,二级市场表现也大不如前。

但在最近的采访中,华尔街的一众分析师提及Trodelvy时却十分乐观,认为这款药仍是吉利德肿瘤板块中的重磅潜力选手……

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Trop2 ADC的竞争

2020年9月13日,吉利德以每股88.00美元的现金(共约210亿美金)收购Immunomedics,获得Immunomedics的同类首创Trop-2 ADC,即今天的核心角色——Trodelvy。彼时,Trodelvy刚被FDA加速批准上市,用于治疗既往至少接受过两种治疗的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成人患者。

加入吉利德管线后,Trodelvy的mTNBC适应症被FDA于2021年4月被FDA完全批准,并于2021年4月被FDA加速批准用于治疗mUC。之后,于2023年2月再次被FDA批准用于经预处理的HR+/HER2-转移性乳腺癌。

作为全球范围内首个上市的Trop2 ADC,Trodelvy一连拿下三项适应症,一时风光无两。

2024年2月,吉利德公布财报,Trodelvy共营收10.63亿美元,产品营收首次跨过10亿美元大关。且相比于2022年同期,2023年第四季度Trodelvy的销售额增长了53%,主要得益于美国及欧洲需求的增加。

仅从以上信息来看,Trodelvy的表现虽说不上惊艳,但也极具潜力。但也正如文章开头所提及的,这款药在进入2024年后在NSCLC及mUC两大适应症的探索上接连遇挫。同时,这款药面临的危机除了本身临床研究失利,外部竞争对手也正在虎视眈眈。

不久前,阿斯利康曾公布了其在研的Trop2 ADC药物——Dato-DXd用于治疗NSCLC的TROPION-Lung01的生存结果。结果显示,与多西他赛相比,Dato-DXd的OS虽未达总生存期,但有利改善,加上早先已公布的具有临床意义的PFS(无进展生存期)数据,这款药极有可能获批上市。值得注意的是,这是目前肺癌领域首个且唯一取得全球Ⅲ期临床试验主要研究终点阳性结果的ADC药物。

另外,Dato-DXd的另一项Ib期的TROPION-Lung02研究结果显示,Dato-DXd与Keytruda(联合或不联合化疗)作为晚期NSCLC一线治疗展现出持久的抗肿瘤活性,且无论PD-L1表达,均可观察到疗效获益。

Dato-DXd是Trodelvy的一众后继者中目前势头最强劲的一个。2020年7月,阿斯利康与第一三共达成合作共同开发Dato-DXd(也被称为DS-1602)。目前,这款药一线治疗NSCLC、一线治疗三阴性乳腺癌及二/三线治疗HR+/HER2-乳腺癌等的研究均已进入III期临床阶段。但从阿斯利康当下管线来看,Dato-DXd的适应症开发主要还是集中在肺癌及乳腺癌领域,关于尿路上皮癌的探索仍在早期。

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现存的转机

针对尿路上皮癌的TROPiCS-04研究顶线结果未达预期,Trodelvy是否将面临撤市风险?

对此,Oppenheimer的高级分析师Hartaj Singh告诉BioSpace,虽然TROPiCS-04的结果对Gilead来说是个“令人沮丧”的打击,但事情仍然存在转机。

据悉,TROPiCS-04是一项开放标签、全球、多中心、随机的研究,共招募711名既往接受含铂化疗和检查点抑制剂治疗的局部晚期mUC 患者。研究中,患者1:1随机接受Trodelvy或标准化疗(紫杉醇/多西他赛/长春氟宁)。试验的主要终点是OS,次要终点是PFS、ORR、CBR及DoR。

针对这项失利的确证性试验,吉利德的早期官方公告提到曾指出一些关键信息:

1.虽未达主要终点,但OS数值表现出明显改善。
2.选定的预设亚组以及PFS和ORR等次要终点也存在明显改善。

3.更多的患者死亡数主要发生在治疗研究早期阶段,并于中性粒细胞减少相关。

“我认为Trodelvy的基本面实际上没有改变,他们会去和监管机构沟通……我推测,该药物在该适应症(mUC)上的成功机率超过五成”Singh表示。

目前,TROPiCS-04的详细数据仍在进行在分析,结果未定。单就早期高死亡率而言,吉利德认为死亡率与中性粒细胞减少相关。而中性粒细胞减少和腹泻是Trodelvy已知的风险,Trodelvy的标签中已包含这项黑框警告。

黑框警告一定程度上与这款ADC本身相关。据悉,Trodelvy的平均药物抗体比(DAR)为7.6,相比至于Dato-DXd 的DAR(4.0)显著高。较高的DAR能在一定程度上增加药物疗效,但药物本身的潜在脱靶效应也或将相应增高。持续和早期使用生长因子可能会消除任何早期毒性死亡结果,但在这项试验中并未强制要求患者使用细胞因子。

基于较高的不良反应发生率,吉利德已将粒细胞集落刺激因子预防纳入标准临床实践和临床试验中。

另一个有利因素则仍要考虑患者端的需求。目前,对于一些复发风险较高,或者一些携带变异型膀胱癌的患者而言,治疗选择并不多,这使得潜在毒性的风险更容易接受。

而从另一个角度而言,TROP2 的确是膀胱癌领域的优质靶点,其在尿路上皮癌(包括膀胱癌)中高度表达,包括变异型组织学亚型。

而Trodelvy是目前mUC领域唯一一款上市TROP2 ADC产品。

参考资料

1.https://www.biospace.com/article/gilead-s-trodelvy-adc-stumbles-in-late-stage-trial-but-remains-prized-cancer-asset-/?keywords=Gilead

2.各公司官网

3.其他公开资料

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封面图来源:pixabay

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