9款药物折戟NASH/MASH领域

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

9款药物折戟NASH/MASH领域

9款药物折戟NASH/MASH领域
回首往昔,2023年算是NASH(后更名为MASH)治疗领域黎明前夕的最后一抹暗夜。
这一年,Intercept做出了最终决定,宣告终止奥贝胆酸用于NASH领域的开发。历经十数载的坎坷探索,奥贝胆酸在NASH战场上几经挫折、屡败屡战的研发历程至此画上了句号。
令人唏嘘的结果背后,映射的是业界对MASH治疗挑战的困顿挣扎。而奥贝胆酸的无奈退出,不过是整个MASH新药研发领域的一个缩影。
2024年的今天,Madrigal的Resmetirom如破晓之光,脱颖而出。多数人都在高歌Resmetirom独占鳌头,抢占了价值百亿美元的庞大市场的同时,也在期望未来MASH治疗领域的繁荣。    
但毋庸置疑的是,创新药“实力”固然重要,但“运气”也必不能少。正是有了过去无数创新药的前赴后继,才能为后来者奠定“成功基础”。
下文,笔者将盘点9款曾经折戟MASH的药物,他们有的戛然而止、有的因换适应症而重焕生机,有的在被收购后被暂时搁置……
9款药物折戟NASH/MASH领域

9款药物折戟NASH/MASH领域

吉利德:selonsertib
selonsertib是一种ASK1抑制剂。ASK1是一种抗纤维化类靶点,可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。
2019年2月,selonsertib用于NASH引起的代偿性肝硬化(F4)患者治疗的III临床stellar-4研究未达主要终点;两个月后,该药另一项III期临床stellar-3研究(用于NASH引起的桥接性纤维化患者)相继失败。
同年12月,吉利德又陆续披露了一项selonsertib联用疗法的II期临床ATLAS研究。在比较ACC抑制剂firsocostat(20mg),FXR激动剂cilofexor (30mg),selonsertib(18mg)以及三者之间两两组合与安慰剂相比对改善纤维化的影响。结果显示,对病人纤维化都没有改善效果。

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吉利德:Simtuzumab
Simtuzumab是一种靶向LOXL2的人源化IgG4单克隆抗体,LOXL2是一种催化胶原蛋白和弹性蛋白共价键形成的赖氨酰氧化酶,在纤维化中具有重要的功能。
而疗效不足在抗纤维化药物中比较多见,simtuzumab便在多个II期临床中没有显示积极的疗效。
在一项IIb期临床试验中,PSC患者经96周simtuzumab治疗后临床疗效仍不佳,simtuzumab对胶原蛋白含量,纤维化期和门静脉压均无治疗作用。

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诺华/Conatus:emricasan
有一种理论认为,NASH是受伤的肝细胞启动了凋亡程序但未能完成,持续刺激伤口愈合和纤维化的结果。
emricasan便是一种含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂,可有效降低肝细胞炎症和减少凋亡。
2019年6月,Conatus和诺华联合开发的pan-caspase抑制剂emricasan在一个以“改善一级纤维化,NASH不恶化”为终点的IIb临床研究中,低高剂量组的疗效(11.2%/12.3%)比安慰剂组(19%)表现更差。
最终,诺华宣布退出合作,emricasan开发也以失败告终。

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Ipsen/Genfit:elafibranor
elafibranor是一款PPARα/δ激动剂,PPAR与FXR属于同一核受体家族,是胆汁酸形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化。
2020年5月,elafibranor的III期临床RESOLVE-IT研究宣告失败,结果显示elafibranor治疗72周后,未能达主要终点。
elafibranor组138名患者(19.2%)和安慰剂组52名患者(14.7%)达到了NASH缓解且纤维化无恶化的替代终点(P=0.066),关键次要治疗终点(纤维化改善≥1期)也无显著差异。
值得一提的是,elafibranor在NASH领域失利后,转战原发性胆汁性胆管炎(PBC)的二线疗法,并于2023年底获FDA受理。

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Intercept:奥贝胆酸
奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂,该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)之后,迅速进入NASH的III期临床,并一度被业界寄予厚望。
但由于奥贝胆酸“易引发严重瘙痒症状”这一副作用,极大限制了临床应用。且高剂量奥贝胆酸,还可能导致晚期肝病患者出现肝功能恶化。
2018年,奥贝胆酸被FDA授予“黑框警告”;2020年,奥贝胆酸用于治疗NASH引起的肝纤维化上市被拒;2023年,奥贝胆酸又因“代替终点”、“药物性肝损伤”等原因再次被FDA拒之门外。
2023年9月,Intercept已同意以约8亿美元价格被Alfasigma收购。

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NGM Bio:aldafermin
aldafermin是一款FGF19类似物,可通过靶向NASH的多种致病途径显著降低肝脏脂肪含量并改善肝功能。
2021年5月,aldafermin治疗NASH伴2期或3期肝纤维化(F2/F3)的IIb期临床ALPINE 2/3宣告失败。24周时,患者肝纤维化程度改善≥1期并且NASH没有恶化的主要终点。
不过在2023年5月,aldafermin的另一项IIb期临床ALPINE 4研究宣布达到主要终点,即ELF评分(可重复的定量无创肝预后监测)实现统计学意义下降。但关键次要终点(达到肝纤维化程度改善≥1级)并未达到。
目前,aldafermin原研公司NGM Bio仅以1.35亿美元的价格被风投公司 The Column Group收购。

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CymaBay:seladelpar
seladelpar是一款在研的“first-in-class”口服PPARδ激动剂。
2019 年 6 月,seladelpar 治疗NASH的IIb期临床试验未达主要终点,即治疗组患者肝脏脂肪含量(LFC)的减少程度劣于安慰剂组。此外,该试验由于潜在的肝损伤风险而停止试验。
虽然Seladelpar在NASH领域遇挫,但参考奥贝胆酸的获批路径,该药却在PBC适应症有所建树。
2024年2月12日,CymaBay宣布seladelpar用以二线治疗PBC。同日,CymaBay与吉利德达成合作,后者将以总价值43亿美元收购前者。

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Enanta:EDP-305
EDP-305是一种FXR激动剂,在体外抑制造血干细胞的活化,减少MCD诱导的脂肪性肝炎和肝纤维化。
2019年9月,EDP-305的临床IIa(ARGON-1)研究的有效性虽然过了统计学意义的阈值,但奥贝胆酸与耐受性相似:瘙痒。
ARGON-1研究中,高剂量组(2.5mg)大约有51%的受试者存在瘙痒,且在高剂量组的所有停药,均是由于中度瘙痒。
最终,Enanta决定终止评估 EDP-305 作为单一疗法的ARGON-2 研究和谋求对外授权,不再内部开发。

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Tobira:cenicriviroc
cenicriviroc(cvc)是一种新型的、口服的、强效的小分子激动剂,其作用是阻断趋化因子2和5受体(CCR2/CCR5)。
cvc最初由Tobira/Takeda原研,其CENTAUR IIb期因未观察到显著的纤维化改善宣告宣告失败。
后来,cvc被艾尔建收购继续开展III期试验,目前试验已终止,且结果尚未披露。此外,在另一项在IIb期试验中,cvc与诺华FXR激动剂tropifexor联用方案与tropifexor单药治疗未发现治疗益处。
结语
自1980年NASH首次命名并提出,关于该领域的新药研发便从未止步。因为长达40年研发无果,众多MNC/Biotech纷纷入场却统统铩羽而归。
因此,NASH/MASH便被冠以“研发黑洞”之名,与阿尔兹海默症、RSV等疾病一并成为众多药企眼中“最难啃”的骨头。    
即便如此,业界仍愿意孜孜不倦投入研发。投资者愿意砸钱,去买个“千万分之一”的成功概率,开发者更是愿意大胆尝试,探索未知。
在时光流转之中,MASH、阿尔茨海默病以及RSV等顽疾的治疗领域终于迎来了重要转折点,陆续取得了研发成果。
考虑到一款药物从研发到上市平均所需耗时10年之久,每一款成功获批的新药背后,往往是无数同行竞品在研发竞赛中的沉浮与迭代。
正所谓:一将功成万骨枯,一药获批“万”药无。

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封面图来源:123rf

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