​FDA两次拒批默沙东同一款产品,只是因为试验设计问题吗?

ORR高达100%!这个命途坎坷的CAR-T疗法终于迎来了天亮……

​FDA两次拒批默沙东同一款产品,只是因为试验设计问题吗?

默沙东的第二封CRL
2023年11月,FDA为沙东在研的口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant召开了肺部过敏药物专家咨询委员会(PADAC),讨论gefapixant在治疗成人难治性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)方面的风险获益及证据有效性问题。
13位专家在经过7个多小时的讨论之后,以12:1的投票结果,不支持gefapixant的获益,这让gefapixant的获批显得愈发艰难。
2023年12月20日,默沙东果然收到了一封来自FDA的完整回复函(CRL),这是默沙东在研的口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant第二封CRL(第一次被拒是2022年1月,默沙东没有选择重做临床试验,而是对原来的临床试验结果进行了全新的分析,并基于此,重新提交了NDA申请
在这封CRL中,FDA表示,gefapixant的数据结果不能证明其在治疗RCC或UCC中的有效性。
事实上,gefapixant早于2022年1月就在日本获批上市,成为全球首款获批的P2X3受体拮抗剂;今年9月,gefapixant在欧洲获批上市。由此看来,gefapixant并不是毫无疗效的,但为何FDA会质疑其有效性?
这一点则要从gefapixant针对的适应症有效性的特殊评估方式说起了……

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原始数据再统计,统计不是回春术

因为默沙东没有进行新的临床试验,因此gefapixant的2项三期COUGH-1研究和COUGH-2研究披上了P027和P030的马甲,被重新讨论。
试验的主要终点设置为12周(P027)和24周(P030)时,受试者24小时里的咳嗽频率,算法是用咳嗽次数÷统计时间。但该试验的的纳入标准为:在筛查和基线检查中,咳嗽严重程度视觉模拟量表(VAS)的 0 毫米至 100 毫米分值均≥40 毫米
也就是说,gefapixant临床研究的纳入标准与主要终点不匹配。
不仅如此,VAS量表并不被FDA所认可,虽然最终重新计数的结果,45mg剂量组患者的咳嗽频率有小幅减少,但FDA难以买账。
原因有二,(1)由于目前没有相关的慢性咳嗽疗法获批,FDA并没有监管先例,也就没有标准的统计方法,于是药企只能各显神通。(2)FDA不认可药企的分析方式。
退一步讲,即使FDA认可gefapixant的分析方式,该试验结果依然存在问题:
(1)试验数据并不具有统计学意义。在规模较大的P030试验中,45mg剂量的P值勉强达到了0.030;在规模稍小的P02试验中,P值竟然达到了0.057。
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(2)疗效有限。P030试验中,gefapixant 45mg剂量组相较于安慰剂组24小时咳嗽频率下降14.6%;P027试验中,gefapixant 45mg剂量组相较于安慰剂24小时咳嗽频率下降17%,均未达到30%的设定目标。
(3)安全性一般。45mg剂量组有高达65%的受试者出现味觉障碍或丧失,14%的受试者因此终止试验……

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有人见势及时收手

有人继续披荆斩棘

默沙东研究实验室全球临床开发高级副总裁 Joerg Koglin表示对FDA的决定感到“失望”,因为在RCC和UCC领域,存在非常大的未被满足的临床需求。
奥地利的一项流行病学研究发现,社区人群(18~80岁)慢性咳嗽的患病率大约为9%,无明显性别差异。发病率不低,但可用疗法却少之又少,P2X3受体拮抗剂就是其中一类“曾经”非常有前景的药物。
目前,P2X3受体拮抗剂领域不只有默沙东一家在做,但是默沙东的gefapixant处在绝对的领先位置。可惜在连着两次被拒后,它的领先优势早就荡然无存。
gefapixant被拒在P2X3受体拮抗剂领域引起了一场震荡。
在gefapixant第一次被拒一周后,P2X3受体拮抗剂领域的另一位玩家——拜耳宣布,因为其在研的P2X3受体拮抗剂领域Eliapixant的效益风险状况令人失望,将终止Eliapixant的二期临床试验,并将Eliapixant的权益退还给了Evotec SE,火速逃离了P2X3受体拮抗剂领域。
而gefapixant失去领先地位的时候,紧随其后的GSK隐隐有了赶超之势。
今年年初,GSK以21.8亿美元收购加拿大生物技术公司Bellus Health,旨在获取其核心产品Camlipixant(BLU-5937)。Camlipixant也是一种P2X3受体拮抗剂,GSK称其具有同类最佳的潜力,但是Camlipixant又被临床试验设计扯了后腿。
Camlipixant的2期临床BLU-5937没能做出剂量相关性,仅有的还算能看的数据是200mg亚组,有了较为明显的改善,和安慰剂组做出了统计学差异。
于是后续试验重点放在了重症组,这次2b期临床试验,招募了249名≥25咳/小时的患者,在50mg与200mg两个剂量组中,患者病情有了30%以上的较大改善,该结果具有统计学意义。
可是这个剂量阶梯试验的梯子恐怕是“天梯”,剂量跨度大到让人难以置信,12.5mg→50mg→200mg的剂量跨度……这恐怕是这次试验没有做出剂量相关性的一个主要原因。
作为RCC和UCC领域最有希望的一个靶点,P2X3却始终在原地打转,未能前进一步。究其原因,药企和FDA各占一半。
药企在主要终点设置上的“群魔乱舞”,FDA在审查上的“无例可询”,都是P2X3受体拮抗剂始终没能真正取得成功的原因。
P2X3肯定是有一个未来的。但是它要走得路还长,或许在评估咳嗽的方法足够客观可信、在FDA在这方面的审查标准足够成熟时,P2X3会迎来一个天明。

参考资料:

1.https://www.biospace.com/article/merck-s-chronic-cough-drug-fails-to-secure-fda-approval-for-second-time/
2.https://www.biospace.com/article/bayer-abandons-evotec-compound-for-4-indications-including-chronic-cough/
3.https://www.fda.gov/media/173850/download
4.中华结核和呼吸杂志, 2023,46(10) : 1022-1027.
5.https://mp.weixin.qq.com/s/gIOK3TkGxAwY8yRfkCbyRQ
6.其他公开资料
图片来源:Pixabay
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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