FDA两次拒批默沙东同一款产品，只是因为试验设计问题吗？

FDA两次拒批默沙东同一款产品，只是因为试验设计问题吗？

默沙东的第二封CRL

2023年11月，FDA为默沙东在研的口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant召开了肺部过敏药物专家咨询委员会（PADAC），讨论gefapixant在治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）方面的风险获益及证据有效性问题。

13位专家在经过7个多小时的讨论之后，以12：1的投票结果，不支持gefapixant的获益，这让gefapixant的获批显得愈发艰难。

2023年12月20日，默沙东果然收到了一封来自FDA的完整回复函（CRL），这是默沙东在研的口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant第二封CRL。（第一次被拒是2022年1月，默沙东没有选择重做临床试验，而是对原来的临床试验结果进行了全新的分析，并基于此，重新提交了NDA申请）

在这封CRL中，FDA表示，gefapixant的数据结果并不能证明其在治疗RCC或UCC中的有效性。

而事实上，gefapixant早于2022年1月就在日本获批上市，成为全球首款获批的P2X3受体拮抗剂；今年9月，gefapixant在欧洲获批上市。由此看来，gefapixant并不是毫无疗效的，但为何FDA会质疑其有效性？

这一点则要从gefapixant针对的适应症有效性的特殊评估方式说起了……

FDA两次拒批默沙东同一款产品，只是因为试验设计问题吗？

原始数据再统计，统计不是回春术

因为默沙东没有进行新的临床试验，因此gefapixant的2项三期COUGH-1研究和COUGH-2研究披上了P027和P030的马甲，被重新讨论。

试验的主要终点设置为12周（P027）和24周（P030）时，受试者24小时里的咳嗽频率，算法是用咳嗽次数÷统计时间。但该试验的的纳入标准为：在筛查和基线检查中，咳嗽严重程度视觉模拟量表（VAS）的 0 毫米至 100 毫米分值均≥40 毫米。

也就是说，gefapixant临床研究的纳入标准与主要终点不匹配。

不仅如此，VAS量表并不被FDA所认可，虽然最终重新计数的结果，45mg剂量组患者的咳嗽频率有小幅减少，但FDA难以买账。

原因有二，（1）由于目前没有相关的慢性咳嗽疗法获批，FDA并没有监管先例，也就没有标准的统计方法，于是药企只能各显神通。（2）FDA不认可药企的分析方式。

退一步讲，即使FDA认可gefapixant的分析方式，该试验结果依然存在问题：

（1）试验数据并不具有统计学意义。在规模较大的P030试验中，45mg剂量组的P值勉强达到了0.030；在规模稍小的P02试验中，P值竟然达到了0.057。

（2）疗效有限。在P030试验中，gefapixant 45mg剂量组相较于安慰剂组24小时咳嗽频率下降14.6%；P027试验中，gefapixant 45mg剂量组相较于安慰剂24小时咳嗽频率下降17%，均未达到30%的设定目标。

（3）安全性一般。45mg剂量组有高达65%的受试者出现味觉障碍或丧失，14%的受试者因此终止试验……

FDA两次拒批默沙东同一款产品，只是因为试验设计问题吗？

有人见势及时收手

有人继续披荆斩棘

默沙东研究实验室全球临床开发高级副总裁 Joerg Koglin表示对FDA的决定感到“失望”，因为在RCC和UCC领域，存在非常大的未被满足的临床需求。

奥地利的一项流行病学研究发现，社区人群（18～80岁）慢性咳嗽的患病率大约为9%，无明显性别差异。发病率不低，但可用疗法却少之又少，P2X3受体拮抗剂就是其中一类“曾经”非常有前景的药物。

目前，P2X3受体拮抗剂领域不只有默沙东一家在做，但是默沙东的gefapixant处在绝对的领先位置。可惜在连着两次被拒后，它的领先优势早就荡然无存。

gefapixant被拒在P2X3受体拮抗剂领域引起了一场震荡。

在gefapixant第一次被拒一周后，P2X3受体拮抗剂领域的另一位玩家——拜耳宣布，因为其在研的P2X3受体拮抗剂领域Eliapixant的效益风险状况令人失望，将终止Eliapixant的二期临床试验，并将Eliapixant的权益退还给了Evotec SE，火速逃离了P2X3受体拮抗剂领域。

而gefapixant失去领先地位的时候，紧随其后的GSK隐隐有了赶超之势。

今年年初，GSK以21.8亿美元收购加拿大生物技术公司Bellus Health，旨在获取其核心产品Camlipixant（BLU-5937）。Camlipixant也是一种P2X3受体拮抗剂，GSK称其具有同类最佳的潜力，但是Camlipixant又被临床试验设计扯了后腿。

Camlipixant的2期临床BLU-5937没能做出剂量相关性，仅有的还算能看的数据是200mg亚组，有了较为明显的改善，和安慰剂组做出了统计学差异。

于是后续试验重点放在了重症组，这次2b期临床试验，招募了249名≥25咳/小时的患者，在50mg与200mg两个剂量组中，患者病情有了30%以上的较大改善，该结果具有统计学意义。

可是这个剂量阶梯试验的梯子恐怕是“天梯”，剂量跨度大到让人难以置信，12.5mg→50mg→200mg的剂量跨度……这恐怕是这次试验没有做出剂量相关性的一个主要原因。

作为RCC和UCC领域最有希望的一个靶点，P2X3却始终在原地打转，未能前进一步。究其原因，药企和FDA各占一半。

药企在主要终点设置上的“群魔乱舞”，FDA在审查上的“无例可询”，都是P2X3受体拮抗剂始终没能真正取得成功的原因。

P2X3肯定是有一个未来的。但是它要走得路还长，或许在评估咳嗽的方法足够客观可信、在FDA在这方面的审查标准足够成熟时，P2X3会迎来一个天明。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/merck-s-chronic-cough-drug-fails-to-secure-fda-approval-for-second-time/

2.https://www.biospace.com/article/bayer-abandons-evotec-compound-for-4-indications-including-chronic-cough/

3.https://www.fda.gov/media/173850/download