首款FRα ADC上市一年销量超2亿美元,FRα ADC进展如何?

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”
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01
前 言
首款FRα ADC上市一年销量超2亿美元,FRα ADC进展如何?
FRα是一个热门药物靶点,也是ADC领域开发的新兴靶点。

Elahere是首款获批上市的FRα ADC药物,于去年11月获批上市,上市一年销售已超2亿美元,放量迅速,它的大中华权益授予给华东制药

华东制药宣布今年10月份索米妥昔单抗注射液(Elahere)的上市许可申请(MAA)获得CDE受理,不仅如此,Elahere在欧盟的MAA也获得受理。

而且,ImmunoGen也与武田药品工业株式会社(武田)合作,授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可,Elahere在全的商业化之路进展顺利,未来可期。

除了Elahere之外,还有很多临床在研的FRα ADC产品,如STRO-002、MORAb-202、BAT8006和PRO1184等。
 
02
热门药物靶点FRα
首款FRα ADC上市一年销量超2亿美元,FRα ADC进展如何?
叶酸受体(FR)是一种介导叶酸及其衍生物内吞的糖基磷脂酰肌醇连接膜糖蛋白。目前,研究人员已在人体中鉴定出四种膜结合的FR异构体(FRαFRβFRγ FRδ),均显示出与叶酸的极高结合亲和力并有效促进叶酸的细胞内运输。

FRα由FOLR1基因编码,它在正常组织中表达较少,但在多种实体瘤中过度表达,如在14~74%非小细胞肺癌、72~100%间皮瘤、20~50%子宫内膜癌和76~89%上皮性卵巢癌中过表达[1]

因此近年来该靶点成为开发新型抗癌药物的一个热门,潜在的针对FRα的靶向疗法包括叶酸衍生物、ADC、小分子、疫苗、CAR-T、核素和单抗双抗等,其中,ADC药物走在前列,Elahere是首款获批上市的靶向FRα的ADC药物

全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物Elahere

Elahere是ImmunoGen研发的一种首创靶向叶酸受体α(FRα)的ADC药物,于2022年11月FDA被加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案,且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。

Elahere是由可裂解sulfo-SPDB连接子将抗FRα的人源化单克隆抗体M9346ADM4偶联,可裂解连接子能够在血液流中维持稳定,傍观者杀伤癌细胞(图1)。

首款FRα ADC上市一年销量超2亿美元,FRα ADC进展如何?

1. Elahere的结构

2020年10月华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益,国内尚无FRα ADC产品上市,今年10月份,索米妥昔单抗注射液Elahere)的上市许可申请(MAA)获得受理,申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者,有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品。

Elahere除了在中国的上市许可申请获得受理之外,它用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌(PROC)的MAA也获得欧洲药品管理局(EMA)的受理,以支持在欧洲的批准和上市。

今年ASCO 会议上Kathleen等人报道了Elahere(MIRV)的3期MIRASOL积极结果,MIRASOL 是一项随机 3 期试验,旨在确认Elahere与标准护理化疗对 PROC 患者的疗效。

该研究达到了其主要和关键次要终点,Elahere组mPFS(INV)为5.62个月,ORR(INV)为42.3%,而对照组mPFS(INV)为3.98个月,ORR(INV)为15.9%(图2)。

与对照组相比,Elahere在PFS(INV)、ORR(INV)和OS方面取得了具有统计学意义的结果,是首个在 PROC 中证明 PFS 和 OS 获益的治疗方法。疗效数据以及充分表征的安全性特征将Elahere定位为 FRα 阳性 PROC 患者的新型护理标准[2]。

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2. Elahere3MIRASOL的试验结果

此外,ImmunoGen开展的Elahere针对铂敏感卵巢癌的 PICCOLO 试验已达到基于中期疗效评估的客观缓解率的主要终点

而且,ImmunoGen也与武田药品工业株式会社(武田)合作,授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可。ImmunoGen收到 2321 万美元的预付款,并且是除了分级特许权使用费外,还有资格获得高达约 13.52 亿美元的监管和商业里程碑付款。

Elahere自上市后放量迅速,超出预期,2023年一季度的销售额为2950万美元,二季度为7740万美元,根据11月2号ImmunoGen发布的财报,第三季度美国净销售额为1.052亿美元前九个月销售额达到2.12亿美元
 
03
其它临床在研的FRα的ADC产品
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除了已上市的Elahere,临床在研的还有STRO-002、MORAb-202、PRO1184BAT8006和AMT-151等(图3)。
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图3. 部分临床在研的FRα的ADC药物
 
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代表性药物

1. STRO-002

STRO-002是Sutro Biopharma开发的一种靶向FRα的ADC,通过可裂解连接子将FRα抗体SP8166与细胞毒素SC209连接起来(图4)[3]

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图4. STRO-002的结构

天士力于2021年12月与Sutro达成合作,获得STRO-002 在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。

此前Sutro更新的STRO-002在1期剂量扩展(NCT03748186)研究数据显示:ORR为37.5%,中位无进展生存期(mPFS)为6.1个月中位缓解持续时间(mDOR)为5.5个月(图5)[4]

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5. STRO-0021期剂量扩展(NCT03748186)研究数据

与Elahere相比,STRO-002的ORR没有优势(37.5% vs 42.3%),无疑给STRO-002的开发带来更大的挑战。

在安全性方面,STRO-002与70%的严重中性粒细胞减少症相关。总的来说,STRO-002并没有表现比Elahere更好的疗效和安全性,STRO-002预期走低,Sutro也因此股价持续下跌。

STRO-002全球进展到临床2期,今年8月份,天士力宣布STRO-002注射液获NMPA批准品开展晚期恶性实体瘤的临床试验

2. AZD5335

AZD5335是由阿斯利康研发的基于其专有的拓扑异构酶1抑制剂 (TOP1i) 有效载荷AZ14170132偶联FRα靶向抗体而得,DAR为8(图6)[5]。

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图6. AZD5335结构与活性

今年AACR会议上,Gymnopoulos等人报道了AZD5335临床前活性。研究结果显示,2.5 mg/kg AZD5335足以在表达 FRα 的卵巢癌细胞系异种移植物 (CDX) 中提供强大而持久的抗肿瘤反应,肿瘤生长抑制(TGI)为 75%-94%,在评估的14/17(82%)卵巢癌患者来源的异种移植物(PDX)中,中位最佳肿瘤体积减少>30%。

此外,在两种PDX模型中,在相同或更高剂量的低至中等FRα表达,AZD5335显示出优于Elahere的抗肿瘤活性和反应持续时间,如在OV0857-CIS中,单次静脉给药5 mg/kg AZD5335和Elahere,TGI分别为 96%和24%,2.5 mg/kg 时TGI分别为95% TGI和2% TGI,这些数据表明,AZD5335是治疗 FRα 表达谱的卵巢癌的有前途的候选治疗药物[6]。

近日,AZD5335在国内获批临床默示许可,准备开展临床试验,未来疗效如何值得期待
 
04
小 结
首款FRα ADC上市一年销量超2亿美元,FRα ADC进展如何?
FRαFOLR1基因编码,它在正常组织中表达较少,但在多种实体瘤中过度表达,因此成为一个理想的药物靶点。

但是靶向FRα药物开发并不是一帆风顺,如卫材的靶向FRα的单抗Farletuzumab以及靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide都因未达到临床试验主要终点而被终止开发。

FRα靶向治疗药物类型有多种,包括叶酸衍生物、ADC、小分子和单抗等,其中,ADC药物走在前列,Elahere是首款获批的FRα ADC,于去年11月被FDA加速批准,之后它的商业化之路和在世界各地上市的计划都进展顺利,上市一年销售额已超过2亿美元,放量迅速

除此之外,还有 MORAb-202、STRO-002、BAT8006、PRO1184和AMT-151等临床在研ADC产品

目前的临床试验来看,STRO-002并没有表现出比Elahere更优的安全性和疗效,阿斯利康的AZD5335只是在临床前表现出比Elahere更好的活性,近期也被批准临床,未来能走到哪一步尚未可知

References

1.Mariana Scaranti, Elena Cojocaru, Susana Banerjee and Udai Banerji, Exploiting the folate receptor α in oncology, Nature Reviews Clinical Oncology volume 17, pages349–359 (2020)

2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA5507

3.Xiaofan Li, Sihong Zhou, Discovery of STRO-002, a Novel Homogeneous ADC Targeting Folate Receptor Alpha, for the Treatment of Ovarian and Endometrial Cancers, Mol Cancer Ther 2023;22:155–67

4.Luveltamab tazevibulin (STRO-002), an anti-folate receptor alpha (FolRα) antibody drug conjugate (ADC), safety and efficacy in a broad distribution of FolRα expression in patients with recurrent epithelial ovarian cancer (OC): Update of STRO-002-GM1 phase 1 dose expansion cohort.

5.AstraZeneca ESMO Poster Sessions 23 october 2023

6.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/LB025/725587/Abstract-LB025-First-disclosure-of-AZD5335-a-TOP1i

封面图来源:123rf
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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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