Elahere是首款获批上市的FRα ADC药物，于去年11月获批上市，上市一年销售已超2亿美元，放量迅速，它的大中华权益授予给华东制药。
华东制药宣布今年10月份索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得CDE受理，不仅如此，Elahere在欧盟的MAA也获得受理。
而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可，Elahere在全球的商业化之路进展顺利，未来可期。
FRα由FOLR1基因编码，它在正常组织中表达较少，但在多种实体瘤中过度表达，如在14~74%非小细胞肺癌、72~100%间皮瘤、20~50%子宫内膜癌和76~89%上皮性卵巢癌中过表达[1]。
因此近年来该靶点成为开发新型抗癌药物的一个热门，潜在的针对FRα的靶向疗法包括叶酸衍生物、ADC、小分子、疫苗、CAR-T、核素和单抗双抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批上市的靶向FRα的ADC药物。
全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物Elahere
Elahere是ImmunoGen研发的一种首创靶向叶酸受体α（FRα）的ADC药物，于2022年11月FDA被加速批准用于治疗曾接受过1到3种全身治疗方案，且FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。
Elahere是由可裂解sulfo-SPDB连接子将抗FRα的人源化单克隆抗体M9346A与DM4偶联，可裂解连接子能够在血液流中维持稳定，傍观者杀伤癌细胞（图1）。
图1. Elahere的结构
2020年10月华东医药以交易总金额超过3亿美元从ImmunoGen获得Elahere大中华地区的权益，国内尚无FRα ADC产品上市，今年10月份，索米妥昔单抗注射液（Elahere）的上市许可申请（MAA）获得受理，申报适应症为既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者，有望成为国内首款获批的靶向FRα的ADC产品。
Elahere除了在中国的上市许可申请获得受理之外，它用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌（PROC）的MAA也获得欧洲药品管理局（EMA）的受理，以支持在欧洲的批准和上市。
今年ASCO 会议上Kathleen等人报道了Elahere（MIRV）的3期MIRASOL积极结果，MIRASOL 是一项随机 3 期试验，旨在确认Elahere与标准护理化疗对 PROC 患者的疗效。
该研究达到了其主要和关键次要终点，Elahere组mPFS（INV）为5.62个月，ORR（INV）为42.3%，而对照组mPFS（INV）为3.98个月，ORR（INV）为15.9%（图2）。
与对照组相比，Elahere在PFS（INV）、ORR（INV）和OS方面取得了具有统计学意义的结果，是首个在 PROC 中证明 PFS 和 OS 获益的治疗方法。疗效数据以及充分表征的安全性特征将Elahere定位为 FRα 阳性 PROC 患者的新型护理标准[2]。
图2. Elahere的3期MIRASOL的试验结果
此外，ImmunoGen开展的Elahere针对铂敏感卵巢癌的 PICCOLO 试验已达到基于中期疗效评估的客观缓解率的主要终点。
而且，ImmunoGen也与武田药品工业株式会社（武田）合作，授予武田在日本开发和商业化Elahere的独家许可。ImmunoGen收到 2321 万美元的预付款，并且是除了分级特许权使用费外，还有资格获得高达约 13.52 亿美元的监管和商业里程碑付款。
代表性药物
1. STRO-002
STRO-002是Sutro Biopharma开发的一种靶向FRα的ADC，通过可裂解连接子将FRα抗体SP8166与细胞毒素SC209连接起来（图4）[3]。
图4. STRO-002的结构
天士力于2021年12月与Sutro达成合作，获得STRO-002 在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。
此前Sutro更新的STRO-002在1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据显示：ORR为37.5%，中位无进展生存期（mPFS）为6.1个月，中位缓解持续时间（mDOR）为5.5个月（图5）[4]。
图5. STRO-002的1期剂量扩展（NCT03748186）研究数据
与Elahere相比，STRO-002的ORR没有优势（37.5% vs 42.3%），无疑给STRO-002的开发带来更大的挑战。
在安全性方面，STRO-002与70%的严重中性粒细胞减少症相关。总的来说，STRO-002并没有表现比Elahere更好的疗效和安全性，STRO-002预期走低，Sutro也因此股价持续下跌。
STRO-002全球进展到临床2期，今年8月份，天士力宣布STRO-002注射液获NMPA批准品开展晚期恶性实体瘤的临床试验。
2. AZD5335
AZD5335是由阿斯利康研发的基于其专有的拓扑异构酶1抑制剂 （TOP1i） 有效载荷AZ14170132偶联FRα靶向抗体而得，DAR为8（图6）[5]。
图6. AZD5335结构与活性
今年AACR会议上，Gymnopoulos等人报道了AZD5335临床前活性。研究结果显示，2.5 mg/kg AZD5335足以在表达 FRα 的卵巢癌细胞系异种移植物 （CDX） 中提供强大而持久的抗肿瘤反应，肿瘤生长抑制（TGI）为 75%-94%，在评估的14/17（82%）卵巢癌患者来源的异种移植物（PDX）中，中位最佳肿瘤体积减少>30%。
此外，在两种PDX模型中，在相同或更高剂量的低至中等FRα表达，AZD5335显示出优于Elahere的抗肿瘤活性和反应持续时间，如在OV0857-CIS中，单次静脉给药5 mg/kg AZD5335和Elahere，TGI分别为 96%和24%，2.5 mg/kg 时TGI分别为95% TGI和2% TGI，这些数据表明，AZD5335是治疗 FRα 表达谱的卵巢癌的有前途的候选治疗药物[6]。
但是靶向FRα药物开发并不是一帆风顺，如卫材的靶向FRα的单抗Farletuzumab以及靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide都因未达到临床试验主要终点而被终止开发。
FRα靶向治疗药物类型有多种，包括叶酸衍生物、ADC、小分子和单抗等，其中，ADC药物走在前列，Elahere是首款获批的FRα ADC，于去年11月被FDA加速批准，之后它的商业化之路和在世界各地上市的计划都进展顺利，上市一年销售额已超过2亿美元，放量迅速。
除此之外，还有 MORAb-202、STRO-002、BAT8006、PRO1184和AMT-151等临床在研ADC产品。
目前的临床试验来看，STRO-002并没有表现出比Elahere更优的安全性和疗效，阿斯利康的AZD5335只是在临床前表现出比Elahere更好的活性，近期也被批准临床，未来能走到哪一步尚未可知。
References
1.Mariana Scaranti, Elena Cojocaru, Susana Banerjee and Udai Banerji, Exploiting the folate receptor α in oncology, Nature Reviews Clinical Oncology volume 17, pages349–359 (2020)
2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA5507
3.Xiaofan Li, Sihong Zhou, Discovery of STRO-002, a Novel Homogeneous ADC Targeting Folate Receptor Alpha, for the Treatment of Ovarian and Endometrial Cancers, Mol Cancer Ther 2023;22:155–67
4.Luveltamab tazevibulin (STRO-002), an anti-folate receptor alpha (FolRα) antibody drug conjugate (ADC), safety and efficacy in a broad distribution of FolRα expression in patients with recurrent epithelial ovarian cancer (OC): Update of STRO-002-GM1 phase 1 dose expansion cohort.
5.AstraZeneca ESMO Poster Sessions 23 october 2023
6.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/LB025/725587/Abstract-LB025-First-disclosure-of-AZD5335-a-TOP1i
已获批上市的双抗，在2023年前三个季度表现如何？
Science：靶向突变KRAS与分子伴侣蛋白的活性状态
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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