微生态药物，是一类利用活性微生物或其代谢产物制备的药物，通过调节微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态，被认为是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种新的药物形式。 微生态药物领域的快速发展始于微生物组学技术的兴起和应用，20世纪90年代起，微生物组结构与功能的相关研究不断揭示着微生物与人类健康之间的紧密联系，其不仅影响着消化、免疫系统、新陈代谢等基本生理过程，还与许多疾病的发生发展密切相关。 由于人体微生物群落包含重要的遗传学信息，使其也被形象比喻为人类的“第二个基因组”。 在微生态药物的科研热潮中，国内外涌现了一批科研机构和企业，深入挖掘微生态药物作为治疗手段的应用潜力，探明微生态药物在临床上的安全性和疗效。 与此同时，科研进展的出现也带动了产业和资本升温，行业多方协同构建微生态产业发展的生态系统。
知易生物，启航于2013年，致力于二代益生菌（NGPs）与活体生物药（LBPs）的临床研究与开发。基于扎实的基础研究和自主可控的底层开发技术，公司收获成果，一路不断向前，成长为微生态药物行业的引领者。成立以来，公司得到国内外多家知名机构支持，完成了A、B两轮累计3.5亿元的融资。 近日，知易生物再次摘得令人瞩目的临床成就，夯实了公司在行业内的领先地位。自开发我国第一个活体生物药原创品种SK08，到推进产品管线进入后期临床阶段，再到建设先进的活体生物药中试与产业化平台，知易生物稳健前行，正逐步开拓出一条完整的活体生物药开发路径——从科研理论、临床研究再到产业化落地。 2023年8月，知易生物的首个活体生物药品种SK08活菌散获得了国家药品监督管理局（NMPA）许可，正式启动治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的关键Ⅲ期临床试验。在先前的Ⅱ期临床试验中，SK08达到了方案预设的有效性终点，腹痛和腹泻症状得到整体改善，同时展现了非常好的安全性。 活体生物药具备哪些应用优势和临床价值？活体生物药的开发作为一个全新尝试，主要面临哪些挑战和变量？行业如何更好地进行科研成果转化，加速开发？行业的未来发展趋势是怎么样的？ 沙利文生命科学事业部邀请到知易生物的联合创始人、CEO王晔先生，结合知易生物多年的创新历程和行业经验，与我们一一探讨这些问题，以期为行业关注者们带来更多详解和洞见。
广州知易生物科技有限公司CEO，广东省活体生物药工程技术研究中心主任，“广州市创新领军团队”核心成员。
长期从事创新药物研发与产业化。2013年联合创立知易生物，负责公司运营管理。公司已成为国内领先的活菌药物与二代益生菌的创新型研发公司，建立了完整的研发体系和产业化平台。其中SK08是中国首个进入临床的活体生物药，也是中国首个批准临床的用于肿瘤的活体生物药；SK10是美国FDA首个批准临床的、采用脆弱拟杆菌的活体生物药，有极大的行业影响力。
公司完成累计3.5亿的外部融资，投资机构包括深创投、清控金信、国投创业、KIP、石药基金、广州开发区基金等国内外知名机构。
Q：近年来，在新药研发上，将微生物作为“活体生物药”（LBPs）进行研究开发，同时活体生物药可以理解为二代益生菌。知易生物作为深耕该领域的头部企业，您可否简述一下什么是活体生物药，二代益生菌与一代益生菌的主要区别是什么？ A： 益生菌的开发历程可划分为两个阶段，“一代益生菌”是作为膳食补充剂，采用常见的食品可使用菌种或菌株，发现益生菌对于腹泻便秘等有作用，这一阶段经历了数十年。随着分离与测序技术的发展，发现了更多的与疾病密切相关、但尚无人体应用历史的新菌种，就进入到了二代益生菌或新一代益生菌阶段，即利用新菌种或工程菌按药物进行开发。 活体生物药自第一次被FDA/EMA批准开展注册性临床，已10年左右。美国 FDA对活体生物药已经有一个较为明确的定义，指出3个特征：首先其含有活的生物体，如细菌。其次，可以用于预防、处理、治疗人类疾病或适应症，此外，非疫苗品种。 目前在研的LBP主要有单菌、复合菌、工程菌、基于粪菌移植开发（FMT）等类型。我们公司开发的脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis ），是拟杆菌门的一种细菌，虽然在日常中不常被提起，但其实是每个人肠道中最常见的厌氧菌之一。在一代益生菌漫长的应用过程中，还没有来自于拟杆菌门的细菌种类，目前越来越多的研究发现它在消化、代谢、自免、肿瘤等领域都有作用。 Q：测序技术、基因编辑技术以及生物信息学的快速发展为活体生物药的开发提供了技术支撑。您觉得从活体生物药自身来看，具备怎样的治疗潜力从而驱动着国际上一批科研机构及企业投入开发？ A： 人体内的微生物种类和数量非常庞大，数量约1014 ，是人体细胞数量的10倍，人体实际上是人与细菌的共生体。所以，人体微生物为我们的药物开发提供了一个直接相关的、容量巨大的药物库。目前药物开发正经历从小分子化药，到大分子生物药，到活体生物药的发展变化，以完整活体形态出现的细胞药物、细菌药物等，因其具有与单独的大、小分子不同的生物学活性，给开发者提供了一些完全不同的思路。通过基因编辑等技术手段可以改造细胞和细菌，也给予了LBP更多可能性。 Q： 近日非常高兴看到SK08作为国内十余年来首个进入临床的活体生物药品种，已经官宣在国内进入III期试验阶段，同时SK10在美国开展的I期临床试验也正在入组。可以介绍一下它们在 各自疾病治疗领域的应用优势，如何满足解决临床需求？以及后续的开发策略？ A： SK08是目前国内开发进度最快的活体生物药品种，适应症包括肠易激综合征（IBS）、溃疡性肠炎（UC）和肿瘤。其中在IBS-D适应症上，II期结果展示了很高安全性以及明确的治疗效果（腹痛+腹泻双终点），目前已经启动了III期临床。计划2025-2026年完成III期，申请上市。肠易激综合征是消化道常见、难治性疾病，表现为持续或间歇加重的腹痛、腹胀、腹泻、便秘等肠道功能紊乱的症状，在我国普通人群的总体患病率6.4%左右，但目前无针对性治疗药物，临床上迫切需要开发出更安全、有效的治疗药物。IBS的发病机制还不完全清楚，通常认为与肠道炎症、菌群、胃肠动力、脑肠轴有关，从这个角度来说，活体生物药可能更具备突破的优势。 SK10的适应症是化疗相关性腹泻（CID），是活体生物药在这个适应症上的全球首次申报，SK10在美国的I期临床预计今年完成，之后将启动国际多中心临床。对于适应症的选择，我们进行了全面的市场调研。中国的抗肿瘤药物中化疗药物占整体市场的70％以上，而化疗药物导致腹泻的比例非常高，可达50-90%，这也是导致化疗调整、延迟甚至停止的一个主要因素。SK10在CID上有明显的治疗效果，同时我们开发的灭活形态对肿瘤患者有更好的安全性，也具备更佳的商业化性能。 Q：除了熟知的消化道疾病领域，近年来多项基础研究正在探明微生物群和癌症治疗之间的关系，肠道微生物群参与宿主免疫应答并调节肿瘤免疫多个环节，包括抗原呈递、T细胞启动和激活等。 据悉，知易生物也已跟进布局，在研管线SK08 联合抗 PD-1/L1 单抗治疗晚期实体瘤已在国内进入临床阶段，请您为我们解释一下“癌症免疫疗法+微生物组”联合使用的应用价值是什么？ A： 免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床效果已经广泛公认，但单药治疗仍具有局限性，如应答率不高、继发性耐药等，有待进一步改善和提升。科学界对肠道微生物影响肿瘤免疫治疗做了不少很有意义的研究，比如近日香港中文大学于君教授就发表了题为“Gut microbiota and immune alteration in cancer development: implication for immunotherapy”的综述，阐释了肠道菌群和免疫系统在肿瘤发展过程中的相互作用，总结了利用肠道菌群提高ICIs治疗效果的研究报道，值得参考。 在产业界，活体生物药与ICIs联用走得也很快，已有多个品种进入临床阶段。放眼国际，这个赛道，BMS、默沙东、罗氏、默克等MNC纷纷布局，目的就是继续提升和改善ICIs的临床效果。SK08获批此适应症，也体现了国内科研界与产业界对此持续性的关注和研究。
全球视角下，活体生物药作为探索性的
治疗手段和 应用潜能已得到有力验证
Q：全球目前已有RBX-2660和SER-109两个活体生物药品种获批上市，知易生物作为国内头部企业，对于这样的国际突破性进展作何评价？从这两个产品的研发历程及市场前景角度出发，对于我们本土的品种和知易的产品开发有何启发？ A： LBP在复发性艰难梭菌感染（rCDI）这个适应症上得到了验证，对我们来说是极大的鼓舞，也给予我们很多启示。这两个产品都是针对rCDI的适应症，原理基本相同，但在活性成分和给药方式上存在明显差别。RBX2660是混悬液灌肠给药，效价指标是活菌；SER-109是口服，效价指标是孢子，这对活菌药物的开发者提供了不同的借鉴和评估思路。 回顾这两款产品的开发历程，总体来说，FIC品种的成功开发非常不易。首先，它们在10年前便进入了临床阶段，临床上做了艰难探索，关键临床进行了多次尝试。另外，伴随到NDA的CMC研究也进行了大量的研究工作，工艺与质量研究上更新了很多，大家有兴趣可以单独研究。 现在，我们环视进入临床的LBP品种，除了肠道、泌尿和皮肤疾病这些常见适应症外，大家似乎对新适应症更感兴趣，比如肿瘤、代谢性疾病、精神类疾病和罕见病等。但事实上看，率先突破的还是肠道疾病，这有其自身开发逻辑：活菌药物与消化疾病关联紧密是显然的，从菌群到免疫。 Q：活体生物药的开发难度高，例如在药物发现阶段，天然菌株由自然界筛选而来，开发具有一定的偶然性；在药物研发阶段，需要综合考量生产工艺、药物基质和储存条件等对菌株活力的影响，以达到稳定的药效。 您觉得难度主要集中在哪个环节？现阶段知易生物提供了怎样的合适的解决方案？ A： 活体生物药的临床前阶段，主要难点在菌株安全性评价、非临床评价的模型选择、生物分布研究、CMC研究等，主要原因还是品种少，不同菌种之间开发细节差异相当大，评价体系还有待建立，即使目前已经相当品种进入到临床阶段，这些问题仍是不能回避、必须着力解决的难题。我们的第一个品种SK08，菌株安全性评价、CMC研究和药理药代等方面基本上是我们的团队（包括与合作单位一起）自主完成的，这个临床前研究就花了5年左右时间。进入临床三年，对上述几个方面仍在持续研究。在SK08基础上开发的SK10，在IND期间和FDA进行了充分的交流，在很多方面获得了更深刻的认识。总而言之，我们进行了不少开创性的探索和研究，可以说是从0到1建立了从菌株到药物的“Know-How”。近几年随着新菌种LBP的开发，包括合作开发与自研，我们在上述技术环节上得到了更全面的扩展，我们希望这个系统解决方案可以为行业提供一些有益的支持。 Q：活体生物药研发正处于科研向产业转化的前期阶段，知易生物前瞻性地建设临床后期及商业化开发的技术平台和生产车间，您是否能为我们介绍一下公司目前这方面的布局情况？ A： 公司成立之初，活体生物药还处在萌芽阶段，没有开发指南，国内也找不到CRO公司，我们只能选择自己组建技术队伍和平台，建设自己的小试、中试车间，虽然前期很艰难，但最终都成为了自身核心研发能力的体现。如今，我们已在广州科学城建成了1万平米的研发中心与中试基地，包括两个GMP标准的中试车间，单罐最大规模达5000L，支持多种剂型，是国内最先进的活体生物药中试与产业化平台，可以支持活体生物药面向中美注册的CMC研究及CDMO服务。 公司也在2021年挂牌“广东省活体生物药工程技术研究中心”，我们期望与行业分享我们的技术和平台，共同提升中国活体生物药的开发与产业化水平。现阶段，我们在这方面正逐步取得成效。 Q：新兴的活体生物药领域涌入了一些新的参与者，知易生物将从哪些方面构筑或加固自身的护城河，又如何助力新的企业参与进来，共同推动行业发展？ A： 经过十年的品种开发经验，以及不断与监管部门和合作研究者进行沟通与协作，公司建成了国内最为完整的活体生物药的从菌株到药物是技术开发平台，包括菌株鉴定及安全性评价、活菌药物的药理与分布定植研究、CMC研究等。同时，通过开发SK08和SK10，公司已经打通了LBP药物在FDA和NMPA临床前开发的技术与注册路径。在开发方向上，现有管线不仅涵盖不同的菌种、菌株，还有菌的不同形态，例如活菌和灭活菌，以及菌体成分等方向上的开发。同时，我们也在探索合成生物学方面的拓展，碰撞出新的火花。 依托于上述的平台优势，我们现在的管线开发效率大大提高。从临床前到NDA，我们可以为行业提供全面的系统解决方案。比如，我们的平台已经完成了首个对外合作开发的新LBP品种的临床前研究，从签约到完成Pre-IND，仅用时8个月，得到合作方的高度认可，目前还有多个项目正在沟通交流中，预计未来每年都会有1-2个品种从我们的平台上IND或进入临床。
行业发展已步入良性轨道
活体生物药领域迎来更多突破性进展
Q：知易生物是我国活体生物药领域走在前面的企业。未来，对于公司，您有什么计划？对于行业，您有什么展望？ A： 对于知易生物，我们将充分利用公司的先发优势和领先的技术平台，积极推进临床管线产品的开发进度，尤其是SK08，希望未来几年诞生中国第一款上市的活体生物药，推进第一个中国原创的LBP药物的国际同步临床研究。同时，我们将继续加强在资金和人才方面的增益，为后续推进临床进展以及产业化发展夯实基础。此外，我们也将大力拓展对外合作，加强与外部优秀技术和项目的合作开发，丰富产品管线和业务模式。中国的LBP领域，近几年也取得了巨大发展，十多个品种进入临床，其中一半品种获得了FDA的IND许可。我们认为LBP药物，相对小分子、大分子药物还处于早期阶段，希望能有更多企业参与进来，共同推进行业的蓬勃发展。目前LBP药物的发展状态就像6年前的第一个CAR-T上市品种（诺华的Kymriah）。我们认为，5-6年后，国际上会有至少5个LBP品种上市，国内也会有品种上市。就如细胞疗法的多种形态或类别一样，LBP药物也将呈现多样的形式，覆盖更多的疾病领域。
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发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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