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EGFR 是一个经典肿瘤靶点，围绕它的药物开发了一代又一代，除了小分子抑制剂之外，还有 PROTAC 、 ADC 、单抗和双抗等，吸引了无数的企业加入布局。
奥希替尼是 EGFR小分子药物中最畅销产品 ，去年销售额达到 54.44亿美元 ，也是 目前 EGFRm NSCLC一线治疗的标准治疗， 但是不可避免奥希替尼治疗后会出现耐药性，目前尚无批准在奥希替尼耐药后的靶向治疗。 人们尝试用不同方法解决奥希替尼耐药问题，包括四代 EGFR抑制剂、 ADC 、双抗和双抗 ADC 等。 根据国家癌症中心统计， 肺癌位居中国恶性肿瘤发病率及死亡率首位 ，其中 85%是非小细胞肺癌（ NSCLC）。 在 NSCLC患者中，又有 35%的患者由 EGFR基因突变引起 。 EGFR作为一种跨膜蛋白，属于EGF家族的成员，是一种受体酪氨酸激酶（RTK）。EGFR在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。 EGFR由28个外显子和27个内含子组成，编码1186个氨基酸，其糖基化单体具有∼170 kDa分子量。EGFR由细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内结构域三个部分组成。 EGFR基因最常见的突变位点位于18-21外显子，其中18外显子的突变为G719X，19外显子的突变为E19del，20外显子的突变有T790M、S768I和Exon20ins，21外显子则是的L858 R 和 L861Q 。 其中 L858R和 19DEL 突变占据 EGFR 90% 以上的突变类型（图 1 ） [1] 。
靶向EGFR激酶小分子药已经发展了4代 ，1-3代靶向药已经在临床广泛应用（图2），而第四代靶向药正在进行临床试验。 奥希替尼（ Osimertinib）是由阿斯利康研发的首个成功上市的第三代 EGFR 抑制剂 ，可通过半胱氨酸 -797 残基与 EGFR T790M 或 EGFR 突变的 ATP 口袋结合抑制 EGFR 催化活性中心的活性，同时也能针对 19 、 21 号外显子突变。 奥希替尼是第一代至第三代抑制剂中销售额最高 EGFR抑制剂， 2022年全球销售额达到 54.44亿美元 ，增幅 15%。一线和二线适应症均已纳入医保，凭借领先本土三代 EGFR 抑制剂至少 3 年上市优势和强大的销售能力市场领先。奥希替尼 2020 年在国内医院的销售额达到 18.53 亿元，随着仿制药和其它三代抑制剂阿美替尼和伏美替尼的获批， 2021 年奥希替尼的销售额有所下降，降至 17.11 亿元（图 3 ）。 奥希替尼是目前 EGFRm NSCLC一线治疗的标准治疗标准， 对 FLURA试验中未治疗的 EGFRm NSCLC 有效（与第一代 EGFR TKI 相比）；中位无进展生存期（ PFS ）为 18.9 个月 vs 10.2 个月，中位总生存期（ OS ）为 38.6 个月 vs 31.8 个月。然而，许多患者在奥希替尼治疗后会出现疾病进展，并且与一线或二线治疗后进展相关的耐药机制是异质性的，目前尚无批准在奥希替尼耐药后的靶向治疗。
第四代 EGFR-TKI有望克服 三代 EGFR抑制剂 耐药且携带 C797S突变的患者 ，而被寄予厚望。目前，全球尚无四代 EGFR-TKI获批上市，其中最有名的药物 BLU-945。
BLU-945是由美国Blueprint公司研发的一款口服、高选择性第四代EGFR抑制剂，可以靶向常见EGFR驱动基因、T790M和C797X耐药突变，并且对EGFR野生型（EGFR WT）具有选择性作用的特点（图4）。 今年ASCO会议上，Elamin等人公布了BLU-945的一项关键I/II期研究(NCT04862780)结果：在≥400 mg/d剂量下第 15 天 ctDNA 检测结果显示， 90%、 85% 和 70% 的 EGFR T790M 、 C797S 和 L858R 突变患者中观察到 ctDNA 减少 ，显示强大的靶向 EGFR活性。在 ≥400 mg/d 时， 48%有肿瘤缩小，包括部分缓解（ PRs ） [2] 。 BLU-945联合奥希替尼疗效结果显示，第 15 天的 ctDNA 检测结果显示，绝大多数患者的 T790M 和 C797X （主要为 C797S ）突变丰度下降（图 5 ）。 在 BLU-945剂量递增的过程中时，能够观察到患者肿瘤体积缩小， 其中 4例患者使用 BLU-945 联合奥希替尼方案后，达到了部分缓解 （图 6）。 BLU-945单药或与奥希替尼联合治疗通常耐受性良好，并减少 EGFR ctDNA ，大量预治疗的患者中肿瘤缩小。 BLU-945 联合奥希替尼方案有效解决了奥希替尼等 EGFR 靶向药物的耐药问题。 除了 C797S 突变，还有其它因素导致奥希替尼耐药，如 CCNE1 扩增和 MET 扩增、 AKT/PTEN/PIK3CA 突变、 HER2 扩增和 RAS 突变等，所以人们也设计了双抗和双抗 ADC 来克服耐药性。 埃万妥单抗是一种针对 EGFR和 MET 的人源化双特异性抗体 ，具有使 EGFR外显子 20 突变插入的患者受益的潜力，而这些患者通常对当前可用的口服 EGFR 靶向或免疫检查点抑制剂疗法无反应。 2021年 5 月 21 日，美国 FDA 首次批准埃万妥单抗上市，用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带 EGFR 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 结合奥希替尼耐药机制，埃万妥单抗联合三代 EGFR抑制剂 拉泽替尼 方案获得广泛关注。埃万妥单抗能同时抑制 EGFR及 c-Met 的磷酸化，以及下游信号的激活，并有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ ADCC ）。 拉泽替尼 是一种高度选择性，能够透过血脑屏障的三代 EGFR抑制剂 ，可以有效作用于 EGFR活化突变， T790M 突变和 CNS 转移病灶。 早在 2021年一项名为 CHRYSALIS-2 期埃万妥单抗与拉泽替尼联合治疗的试验 （ NCT04077463 ） 结果表明：在有效性方面，在 50名有效评价的目标人群中，通过盲态独立中心的审查， ORR 为 36% ，完全缓解（ CR ） 1名，局部缓解 17 名（ PR ）， CBR为 58% 。 因此埃万妥单抗联合拉泽替尼在奥希替尼和化疗不起作用的非小细胞肺腺癌中，具有良好的抗肿瘤活性和安全性，且有明确的治疗效果，同时显示无论是否有脑转移，患者都能从治疗中获益。给奥希替尼的耐药的患者带来了新的希望。 今年 ASCO更新了 CHRYSALIS-2 研究队列 D 的相关结果， 在奥希替尼治疗后使用 埃万妥单抗 加拉泽替尼用组织 IHC和 ctDNA NGS 的方法分析治疗 EGFR 突变 NSCLC 的预测生物标志物。 研究结果发现 MET+IHC是 CHRYSALIS-2研究队列 D 预测生物标志物，但是无论分子耐药机制如何， MET+IHC都能预测反应 。 HER3 ADC：Patritumab deruxtecan 在 83%的原发性 NSCLC肿瘤中观察到 HER3表达，包括 EGFR突变的肿瘤 。患者肿瘤样本中 mRNA表达的分析表明，与野生型 EGFR肿瘤相比， EGFRm NSCLC肿瘤的 HER3 mRNA水平升高。 在 NSCLC中， HER3表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关 。 HER3的高表达也与 EGFR TKIs耐药有关 ，所以人们寄希望于 HER3靶向药能解决奥希替尼耐药问题。 Patritumab deruxtecan（ HER3-DXd ， U3-1402 ） 是由第一三共开发的全球首款靶向 HER3 的新一代 ADC 药物 ， 其抗体部分为针对 HER3胞外结构域的单克隆抗体 patritumab （ U3-1287 ），载荷 是一种拓扑异构酶 I抑制剂 deruxtecan ，通过马来酰亚胺 -GGFG 接头连接到抗体上，连接方式为半胱氨酸定点偶联， DAR 值为 8 （图 7）。 U31402-A-U102的 1 期研究结果显示在经过重度预治疗的患者群体中（从接受 HER3-DXd 5.6 mg/kg 静脉注射和剂量扩展队列 1 的剂量递增队列中合并的患者； N = 57 ）， 客观缓解率为 39%（ 1 例完全缓解和 21 例部分缓解），中位缓解持续时间为 6.9 个月，中位 PFS 为 8.2 个月 [3] ， HER3-DXd在对一系列已知和未知的 EGFR TKI 耐药的 EGFRm NSCLC 患者中表现出持久的抗肿瘤活性 。 HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放标签的 II 期试验，评估 HER3-DXd 在具有 EGFR 激活突变（外显子 19 缺失或 L858R ）的转移性或局部晚期 NSCLC 患者中的有效性和安全性，这些患者的疾病在奥希替尼，第三代 EGFR TKI 和 ≥1 铂类化疗方案或之后耐药。该研究于 2021 年 2 月开始，预计研究完成日期为 2024 年 7 月。
EGFR的突变与很多疾病有关，尤其是肺癌，已经有很多靶向 EGFR 的治疗药物获批上市，包括 1-3 代小分子抑制剂和 EGFR ADC 产品 Akalux 等。 EGFR小分子已经开发到第四代了， 1-3 代已经广泛用于临床，四代还没有获批上市药物。奥希替尼是 1-3 代销售额最好的药物， 也是 EGFRm NSCLC一线治疗的标准治疗， 然而，许多患者在奥希替尼治疗后会出现疾病进展，并且与一线或二线治疗后进展相关的耐药机制是异质性的，目前尚无批准在奥希替尼耐药后的靶向治疗。 分析奥希替尼耐药机制，可能解决办法有四代 EGFR抑制剂、双抗、 ADC 和双抗 ADC 等。 除了上述所说 四代 EGFR抑制剂 BLU-945 、 EGFR和 MET 双抗 埃万妥单抗 和 HER3 ADC 新药 Patritumab deruxtecan 之外，其它靶向 E GFR 的双抗和双抗 A DC 也有希望能解决 奥希替尼耐药 问题，如 靶向 EGFR和 HER3 的双抗 ADC 药物 BL-B01D1 等。
1.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.
2. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treated patients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)
摘要图来源：123rf
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发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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