不再死磕「肺癌」后,罗氏TIGIT活了,百济、默沙东、BMS各自找到出路,那么,Follower们该学谁了…

【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”

不再死磕「肺癌」后,罗氏TIGIT活了,百济、默沙东、BMS各自找到出路,那么,Follower们该学谁了...

正文共:6771字 14图

预计阅读时间:17分钟

作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

封面图来源 | 电影《少林足球》

经历了漫长的2022年后,TIGIT领域呈现出了一种了“万物复苏”的迹象。

作为继PD-1后最有希望的免疫检查点之一,TIGIT本来有望掀起新一轮的免疫疗法热潮,但3家跨国药企一年内4个坏消息接踵而至,给这条赛道狠狠泼了一盆冷水。

不过仔细复盘后会发现,所有折戟的都是TIGIT在肺癌上的开发,而其他癌种的数据并未出炉,给TIGIT的复苏留下了希望。

在即将到来的ASCO上,罗氏重整旗鼓,将自家TIGIT产品tiragolumab在肝癌上的早期数据以摘要形式公布,效果可以用“相当惊”来形容。

结果显示,tiragolumab+PD-L1+VEGF三药联用治疗组,相较于安慰剂+PD-L1+VEGF的对照组,在ORR上高了近4倍(42.5% vs 11.1%)PFS高了2.6倍(11.1个月 vs 4.2个月)

其他专攻TIGIT的biotech也是与有荣焉,上周五股价纷纷大涨,iTeos涨了近30%、Arcus涨了近26%,充分反应了资本市场的极端与盲目。

这种态度也同样体现在创新药企的立项上。

3年前,罗氏在ASCO上首次披露tiragolumab的早期数据时,也引起了热烈的反响。时至今日,全球在研TIGIT药物超过90款,其中八成以上都是follower。

但TIGIT不是PD-1。同样是免疫疗法,TIGIT单用的效果不能说好,只能说几乎没有,与其他PD-(L)1联用是已经摸索出来的必要手段。

对研发者来说,这意味着成本的激增。每一个受试者都需要基础的PD-(L)1甚至更多药物,试验药物的采购是一大笔费用。

同时,联用药物的增加也意味着不确定性的增加,每个PD-(L)1在不同癌种里的表现是有区别的,如何选择最合适的研发策略,对每个药企都是巨大的挑战

罗氏带头杀向肺癌,却折戟沉沙,又在肝癌领域找到出路,那么跟随的follower怎么办呢?立项太多,成本负担不起,立项少了,万一选错了癌种呢?

回看TIGIT这些年的发展,或许在免疫疗法出现,联用方案越来越多后,fast-follow策略的风险就从根本上增加了

我们能做的,也只是尽可能对临床数据多一些分析,给follower们提供一些帮助。

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免疫检查点第二站,为何执着于肺癌?

对于曾经的肿瘤界最强王者罗氏来说,错过了PD-1是巨大的损失。

尽管在PD-L1上扳回一城,开发出的T药(Tecentriq,阿替利珠单抗)在2022年销售额也超过了40亿美元,但相比K药(Keytruda,帕博利珠单抗)、O药(Opdiveo、纳武利尤单抗)“合砍”284亿美元的战绩,还是逊色不少。

昔日荣光让罗氏势要在下一个免疫检查点上抢占先机,凭借基因泰克这个巨大的引擎,成功在短时间里把TIGIT做了出来,还凭借惊艳的早期数据带火了TIGIT赛道,无论大小企业纷纷跟进。

其中跟进速度最快的两家跨国药企,恰好是K药和O药的所有者——默沙东和BMS。

这很好理解,多年的PD-1研发经验也让两家跨国药企对免疫检查点非常熟悉,有能力快速跟进,另外,作为PD-1龙头企业,他们也不想失去免疫疗法的巨大市场。

而三家药企都不约而同得将首战放在了肺癌上。这样的选择有两点原因:

1、商业考量。肺癌市场巨大,常年位居全球第一大癌种,K药的销售额反超O药,也是从拿下NSCLC适应症开始的。

2、科学因素在即将到来的ASCO会议上,默沙东披露了一份研究的摘要,通过对涉及735例涉及35个癌种的样本分析,对TIGIT表达程度按癌种排序。结果显示,在肺癌患者里观察到了最高的中值表达

此外,TIGIT表达水平与细胞增殖状态显著相关,TIGIT高表达的患者,Ki67(细胞增殖标记物)水平也存在更多高表达的情况。TIGTI同时也与PD-1、PD-L1等免疫治疗靶点显著共表达TIGIT高表达的患者对K药的反应更显著

这意味着,肺癌可能是抗TIGIT抗体的首选癌种,就如同HER2之于乳腺癌,PD-1之于黑色素瘤一样。而TIGIT与PD-(L)1联用,还增强免疫治疗的效果。

因此,无论是三大MNC,还是第一批杀入TIGIT的药企,首先开发的都是肺癌适应症,罗氏几乎都成功了。

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三大MNC接连折戟,肺癌还有戏吗?

1、罗氏——2、3期试验呈现巨大反差

在2021年12月披露的2期研究CITYSCAPE的结果中,135例PD-L1阳性的NSCLC患者经过了2.5年的中位随访,治疗组为tiragolumab+PD-L1联用,对照组为PD-L1单用。

结果显示,相较于对照组,tiragolumab所在治疗组ORR高了1.88倍(38.8% vs 20.6%)mPFS高了1.44倍(5.6个月 vs 3.9个月),mOS高1.6倍(23.2个月 vs 14.5个月)。

PD-L1高表达人群(TPS≥50%)里,ORR高了2.86倍(69% vs 24.1%),mPFS高了4.04倍(16.6个月 vs 4.1个有),mOS未达到。

PD-L1中表达人群(TPS 1-49%)里,除了mPFS比对照组高了0.4个月外,mOS和ORR均不如对照组

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来源:罗氏官网

但随后的两项三期临床试验却未能延续神奇表现。

SKYSCRAPER-02试验研究了tiragolumab+PD-L1+化疗在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)里的治疗效果。对490例患者随访13.9个月后,未与安慰剂做出差别,OS都是13.6个月,PFS还少了0.2个月(5.4个月 vs 5.6个月)。

T药是首个在ES-SCLC的患者里做出生存获益的癌症免疫疗法,与tiragolumab联用后竟然没变化,是在令人难以接受。

NSCLC同样在3期研究SKYSCRAPER-01里未做出PFS获益。要知道,这项研究入组的534名患者均为PD-L1高表达的患者,2期研究做出的4倍PFS效果竟然不翼而飞了

由于OS终点尚不成熟,不甘心的罗氏决定将研究继续下去,但现在又过了一年,也未见披露OS数据,情况不容乐观。

2、默沙东——K药+TIGIT联用,没打过安慰剂

另一边的默沙东也未成功,拿到手的数据同样尴尬,甚至在Ib期就面对了挑战。

默沙东一共做了2个Ib期试验。一个面向未经PD-(L)1的NSCLC患者,一个面向经PD-(L)1治疗后进展的NSCLC患者。

对于未经PD-(L)1治疗的患者(n=41)[5]TIGIT抑制剂Vibostolimab联合K药还取得了29%的ORR,在PD-L1 TPS≥1%的患者中(n=13),ORR为46%,中位PFS为8.4个月,发挥稳定。

而在经治组[6],vibostolimab单药治疗的ORR为7%vibostolimab+K药联用的ORR却只有5%。ORR低不是问题,本来就是难治性的,但是联用效果比单用低,这和模型给出的数据不一致,很难为后续的临床开发提供有效指导。

默沙东的选择是直接上最高难度,在KeyVibe-002[7]试验里挑战经免疫疗法和铂类双药化疗后进展的NSCLC患者。

试验方法很鸡贼,试验组直接上复方制剂MK-7684A(vibostolimab+K药)联合多西他赛,对照组是安慰剂+多西他赛。想着3打1的成功率总归大一些。

没想到结果不仅没做出PFS的统计学差异,数值上还比安慰剂组低,K药+TIGIT被安慰剂暴打。某种从程度上也算是验证了Ib期试验的结果。

3、BMS——起手“三免”联用,因毒性放弃肺癌

与默沙东和罗氏相比,BMS干脆了很多。

在旗下TIGIT抑制剂BMS-986207面向IV期未接受全身抗癌治疗的NSCLC患者的2期临床试验里,直接上O药+Y药+TIGIT的三免疫检查点抑制剂联用的方案,争取大力出奇迹。

结果因为毒性太大,还没披露结果就直接终止了。

目前在clinicaltrials的检索里,已经看不到BMS-986207针对肺癌的试验了。大概是看到罗氏和默沙东的惨败,直接放弃了肺癌的开发。

4、谁还能一战?

三大MNC,无论是SCLC还是NSCLC,无论是经治还是初诊,无论是2药还是3药联用,都没能在肺癌领域做出一丁点数据。

而一开始被带进肺癌领域的biotech们,也进行到了3期阶段,目前进展最快的是百济神州。

在2022年WCLC上,百济神州公布了自家TIGIT(欧司珀利单抗联合PD-1的Ib期临床试验AdvanTIG-105的数据[7],入组人群为未经治疗的、PD-L1呈阳性的转移性NSCLC患者

39名患者经过28.1周随访后,总人群ORR达53.8%,PD-L1 TC ≥50%的高表达人群,ORR达到了惊人的71.4%

横向对比罗氏的2期研究CITYSCAPE研究,数值上的优势比较明显。当然,由于未设对照组,所以这样直接对比只能用作参考。

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来源:百济神州官网

如果百济的TIGIT能在肺癌领域做出成绩,那就不仅仅是在TIGIT领域大获全胜,替雷利珠单抗甚至都可能力压K、O,成为最强PD-1的种子选手。

从这个角度看,欧司珀利单抗确实担得起“最受百济期待药物”的地位。

此外,2022年12月,吉利德与Arcus也披露了在研TIGIT药物domvanalimab的2期临床结果。入组人群为未经治疗的PD-L1阳性NSCLC患者

打配合的药除了自家的PD-1赛帕利单抗外,还加入了Arcus管线内的腺苷A2a/A2b双重受体拮抗剂etrumadenant,以提高免疫细胞活性。

样本量151,试验分了三组:PD-1单药治疗组,PD-1+TIGIT联合治疗组,PD-1+TIGIT+A2a/A2b双重受体拮抗剂三药联用组。

结果显示,双药联用组ORR为41%,PFS达到12个月,效果显著。不过三药联用组效果反而不如双药组,再一次说明,单纯的免疫疗法叠加不一定能获得直接收益。

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来源:参考资料8

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已进入临床2期的TIGIT产品

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肝癌的希望有多大?

在肺癌领域尚不明朗的情况下,罗氏在肝癌率先做出突破。对于这份肝癌的数据,我们可以多一些解读,因为这很有可能是目前TIGIT领域最强的早期数据。

这是一项针对局部晚期或转移性肝细胞癌(uHCC)患者的Ib/II期研究,名为Morpheus-Liver。

试验探究了tiragolumab+PD-L1(阿替利珠单抗)+VEGF(贝伐珠单抗)的治疗效果。共纳入58例患者,其中对照组(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+安慰剂)18例,试验组(三药联用治疗组)40例。对照组中位随访时间11.8个月,试验组为14.0个月。

结果显示,相较于对照组,tiragolumab所在治疗组患者的ORR高了3.83倍(42.5% vs 11.1%)PFS高了2.6倍(11.1个月 vs 4.2个月)

对患者的PD-L1表达情况进行细分后,发现PD-L1呈阳性的患者有更为显著的获益,但无论是PD-L1表达水平如何,试验组与对照组的差距都很明显

PD-L1呈阳性的患者里,试验组与治疗组的ORR差距,相较于全人群又有了进一步提升,达到3.93倍(56.3% vs 14.3%)PFS显著提升至近5倍(13.6个月 vs 2.8个月)

而在PD-L1呈阴性的患者里,ORR也实现了从无到有的质变(27.8% vs 0%),PFS为2.17倍(9.1个月 vs 4.2个月)

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相较于当初引发热捧的肺癌早期研究CITYSCAPE的结果,此次肝癌的早期数据无疑是更具希望的。

让我们把两个早期数据做一个对比。

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尽管样本量、适应症全都不一样,但好在试验方案是类似的,都是TIGIT vs 安慰剂,没有出现KeyVibe-002里联用 vs 安慰剂的变化。

可以看到,在肝癌试验里TIGIT组相较于对照组的ORR、PFS提升都要远大于NSCLC试验。而且NSCLC试验的人群全部都是PD-L1阳性的患者,肝癌试验里还混入了一部分PD-L1呈阴性的患者

如果我们把PD-L1阳性患者的数据拿出来在进行对比,差异会更显著。当然,样本量差距也很显著。

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变化可能源自癌种的转变,肝癌或许就是更适合TIGIT的适应症;也有可能是VEGF与TIGIT产生了微妙的化学反应。

不过这个肝癌数据依然是不够充分的,除了样本量太小之外,PD-L1+VEGF的治疗组合在PD-L1呈阴性患者里的PFS还要高于PD-L1呈阳性的患者,虽然是对照组,但这个不合理的数据,可能会给治疗的前景增加一丝不确定性。

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百济、默沙东、BMS各自的出路

除了罗氏在肝癌领域的突破,其实百济神州、默沙东和BMS也都在其他治疗领域取得了一定进展。

1、百济神州——出击胃癌!

在即将到来的ASCO上,百济神州也公布了TIGIT+PD-1在 IV 期胃癌或胃食管交界性癌症里的早期研究数据。

结果显示,TIGIT+PD-1+化疗的联用方案使患者mPFS达到了8.2个月。由于没有对照组,我们参照此前RATIONALE 305里替雷利珠单抗的治疗数据。

作为胃癌里数据最好的试验之一,替雷利珠单抗联合化疗在RATIONALE 305里的mPFS为7.2个月,单独化疗组为5.9个月

换句话说,在晚期胃癌试验里,百济神州的TIGIT+PD-1取得PFS数据可能是目前最好的

2、默沙东——不忘初心,回归黑色素瘤

黑色素瘤是PD-1的“大本营”,K药也因治愈了前美国总统卡特的黑色素瘤而破圈。默沙东把TIGIT带到黑色素瘤里,也算是不忘初心。

在一个多月前的AACR 上,默沙东公布了vibostolimab在黑色素瘤里的1/2期临床研究KEYMAKER-U02-02C的临床数据[9]。联用搭档除了K药,还有溶瘤病毒产品gebasaxturev。

入组人群为IIIB-D 期黑色素瘤患者,样本量66,分成三组:TIGIT单药治疗组,TIGIT+K药联用治疗组,TIGIT+K药+gebasaxturev

结果显示,三组的ORR分别为32%,50%和27%。K药+TIGIT联用疗法又站起来了,多免联用效果依然不佳。

3、BMS——三免联用,卵巢癌成果初显

BMS找的方向可以说是另辟蹊径。免疫疗法在卵巢癌的效果一贯不好,患者的响应率较低。在试验面向的铂类耐药上皮性卵巢癌患者中,K药的响应率只有约8%。这可能也是三种免疫疗法联用能取得效果的原因。

在2022 ESMO上,BMS公布了BMS-986207 +O药+COM701治疗铂耐药卵巢癌患者的 1/2 期试验结果。COM701是一种在研的PVRIG抑制剂。

该试验对患者此前接受的治疗没有限制,但不能接受过免疫疗法的治疗。

结果显示,在接受三免联用治疗的患者里,总体缓解率(ORR)达到了20%,对于有响应的患者,疾病控制率为45%。

虽然BMS依旧迷信免疫叠加疗法,但在卵巢癌里,还是取得了一定进展。

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Follower们怎么办?

写到这里,我相信依旧有很多读者跟我一样是迷茫的。

我们在前文对5款TIGIT产品的13个临床试验的数据进行了简单分析。

这13个试验里,适应症包含了NSCLC、SCLC、肝癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤;治疗方法包含了TIGIT单用、TIGIT+PD-1、TIGIT+PD-L1、TIGIT+PD-L1+VEGF、TIGIT+PD-1+第三种免疫疗法。

呈现的数据各有矛盾,免疫疗法的叠加有胜有败。对于follower来说,如何做选择是巨大的考验,尤其是对基础研究薄弱的企业。

由于中国创新药起步晚,底子差,在靶点验证、模型验证上一直存在短板。一些biotech在做fast follow时往往只是对结构进行微调,在已经经过验证的适应症或赛道上做出些微创新。

但这样的操作,只是知其然,而不知其所以然。以至于经常出现先发产品失利,赛道面临危机的情况。

根据智慧芽数据库,全球在研TIGIT产品高达94款,有43款药物进入了临床阶段,其中有41款抗体药物,包括24款单抗、15款双抗、2款单抗复方制剂。

其中大部分产品在研适应症数量不超过3个,罗氏通过早期的惊人数据、令人咂舌的失败、极快的反应速度转战赛道,把follower们甩开一大截。让这些企业陷入观望状态,已经立项肺癌适应症的则骑虎难下。

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TIGIT是少见的,既展现了巨大治疗潜力,又存在巨大不确定性的靶点。就拿基础联用的PD-(L)1来说,国内已上市的PD-(L)1产品有十几款,全球超过20款。选择不同的搭档,很可能效果大相径庭。

如果再叠加第三个治疗产品,把选择的的范围扩大到ADC、靶向药、免疫检查点抑制剂、免疫疗法、VEGF等等,组合可能多达数百种。

如果不能在临床前经过有效验证,到了临床阶段的费用投入将是巨大的,成本远超其他赛道的fast follow。且在肉眼可见的未来,随着抗肿瘤药种类进一步增加,临床成本将继续提升,最终拖垮仿创新药企。

这可能会成为fast follow模式的终极挑战。

当然,这也可能会成为真创新药企的机会,如果做出了效果惊人的TIGIT,所有做PD-(L)1的药企都会上门求合作,把组合疗法绑定在一起。例如,K药和仑伐替尼的“可乐组合”,K药和奥拉帕利的联用,都是默沙东出钱又出力。

 

总的来说,follwer们或将面临更极端的处境:要求更高、容错更低、成本更大、收益也会更多。

参考资料:

  1. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219773

  2. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220977

  3. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219041

  4. https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2021-12-10

  5. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/safety-and-efficacy-of-vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-plus-pembrolizumab-in-patients-with-anti-pd-1-pd-l1-naive-nsclc

  6. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-as-monotherapy-and-in-combination-with-pembrolizumab-in-anti-pd-1-pd-l1-refractory-nsclc

  7. https://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Kumar_BGB-900-105_WCLC_Poster_2022.pdf

  8. https://www.businesswire.com/news/home/20221218005053/en/

  9. https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT002/725267

  10. https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.101184

  11. 各药企官网

  12. 其他公开资料

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本篇文章来源于微信公众号: 药时代

发布者:haitao.zhao,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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