一夜暴涨256亿美元！礼来Donanemab有多强？

2023年5月3日，礼来公布其阿尔茨海默症药物Donanemab（以下简称“D药”）的三期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2的结果，随即股价大涨，截止收盘，礼来股价涨幅达到了6.68%，一夜暴涨256亿美元市值，突破了4000亿美元的瓶颈。

一夜暴涨256亿美元！礼来Donanemab有多强？

此前强生也已经突破了4000亿美元大关，但强生从某种意义上来说并不是一个纯正的药企，因为有医疗器械业务的支撑，所以，礼来成为了全球首个市值突破4000亿美元的纯药企！

蓄势待发的D药

将礼来送上4000亿药企的D药，之所以能引起剧烈市值波动，是因为其全面优于Lecanemab（以下简称“L药”）的疗效数据。

L药和Aduhelm（以下简称“A药”）作为多年来阿尔茨海默病领域仅有的，获FDA批准上市的药物，引起了诸多关注，而礼来与之对应的Solanezumab和D药则因各种各样的问题总是落后一步。

D药此前已经展现出统治级的潜力，2期临床研究TRAILBLAZER-ALZ结果显示，相较于安慰剂，D药可降低患者iADRS评分达32%，礼来也凭借该数据申请了FDA加速批准，却因试验组用药的患者少了6个而被拒批，令人惋惜。

礼来重磅新药被FDA拒批，理由如此「荒诞」，谁应该负这个责？

而在去年12月，礼来更是直接掏出了D药和A药头对头的研究结果，在这项名为TRAILBLAZER-ALZ 4的3期临床中，D药组有37.9%的受试者实现了脑淀粉样蛋白斑块清除，而A药组仅有1.6%；在斑块清除比例上，D药也以65.2%的数据碾压A药的17.0%，成为历史最强“除斑”药。

但“除斑”并非阿尔茨海默病新药的硬终点，而使用“降低iADRS评分”硬终点的2期临床的试验又有瑕疵。因此，这次的TRAILBLAZER-ALZ 2试验，就成为了D药的“正名之战”。

D药有多强？

在TRAILBLAZER-ALZ 2之前，L药已经凭借名为Clarity AD的三期临床试验证明了其将“除斑”转化为“延缓疾病进展”的能力。所以D药的临床结果，更多的是拿来和L药的结果对比。

试验设计

TRAILBLAZER-ALZ 2的主要终点是治疗76周后患者的iADRS评分变化。次要终点有9个，其中4个为痴呆症状相关的评分结果，3个为脑部扫描结果（2个看斑块，1个看脑容量），1个药代动力学终点，1个抗体残留终点。

L药的Clarity AD研究主要终点为18个月时患者的CDR-SB评分变化。次要终点有4个，其中3个为痴呆症状相关的评分结果，1个为脑部扫描结果（斑块变化）。

终点数量上D药略强，主要终点方面，双方各自选择了一个阿尔茨海默病领域比较权威的评分指标；次要终点方面，D药更为全面一些，多了一些安全性维度的考量。

样本量

D药1736名受试者，L药1795名受试者，试验规模相当。

不过礼来依据生物标志物给患者做了一个分层，主要分析人群(n=1182)为tau蛋白水平中等且处于早期的AD患者，同时还招募了部分tau水平较高的患者(n=552)，在后续研究中可能会对生物标志物的探索有所帮助。但也意味着入组筛选标准更严格，有利于做出更优的试验结果。

疗效结果

D药主要终点为iADRS评分变化，结果显示，相较于安慰剂，D药在18个月内能将患者的认知和功能下降的进程减缓35%（p＜0.0001）。次要终点指标中的CDR-SB评分，D药能将患者的认知和功能下降的进程减缓36%(p<0.0001)，这也是唯一能与L药对上的终点。

一夜暴涨256亿美元！礼来Donanemab有多强？

来源：礼来官网

L药的主要终点为CDR-SB评分变化，结果显示，治疗18个月后，L药组与安慰剂组受试者的CDR-SB评分分别下降1.21和1.66分，意味着L药能将患者认知功能下降速度减缓27%，较D药少了9%。

来源：卫材官网

以百分比计算，在CDR-SB评分标准上，D药减缓患者认知功能下降的效果比L药强了33.3%！

不过这样的比较并不客观，因为礼来在入组人群的筛选上与L药存在差异。在高tau水平患者与中等tau水平患者的结合组中，D药的 CDR-SB评分和iADRS评分，分别显示29%和22%的下降减缓。尽管也做出了阳性结果(p<0.001)，且仍旧强于L药，但较总人群效果有所减弱。

另外，这样的患者筛选能否反应在临床上是存疑的，如果在真实的治疗场景中不能做到一致的治疗流程，那么临床结果与试验结果也可能会存在差异。

安全性结果

D药ARIA的发生率与II期研究结果一致，24.0%的患者发生ARIA-E，其中6.1%有症状，31.4%的患者发生ARIA-H，安慰剂组有13.6%。而此前Lecanemab的患者发生ARIA-E为12.6%，91%为轻度至中度，78%无症状。

双方的临床试验各有3名患者死亡，安全性风险都比较大。

总结

疗效方面D药明显更优，但真到了临床可能会打个小折扣。

安全性方面旗鼓相当，最后估计都会拿到黑框警告。

剂型上D药一个月打一针，相比L药每两周打一针有较大优势。

结语

礼来这种体量的公司，出现市值上的剧烈变化是很不容易的。

值得一提的是，近3年礼来共有7次股价单日波动大于5%，其中3次与D药有，一次是2期结果公布，一次是Aduhelm获批，最后一次是昨天，均引发了礼来的股价大涨。还有2次与重磅减肥药Tirzepatide有关。

在全球药企都在为免疫疗法、肿瘤赛道打的“头破血流”之际，礼来却凭借AD和减肥杀出重围，且在这两个赛道里都没能掌握先发优势，其成功之道值得深思。

参考资料：

1、礼来官网

2、https://clinicaltrials.gov/

3、阿尔兹海默病患者的福音！礼来的一小步，人类健康的一大步！

4、瑕不掩瑜，Lecanemab获FDA批准上市！人类发起了对抗阿尔茨海默病的「诺曼底登陆」

5、https://endpts.com/lillys-promising-new-data-for-its-alzheimers-disease-drug-raises-hope-and-questions/

6、其他公开资料

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