美国FDA将新药获批路径分为505(b)(1)和505(b)(2)两类，505(b)(1)指具有全新活性药物成分的新药，505(b)(2)指FDA已批准药物的改良品种，或此前未成药的分子但使用了他人未授权的数据。根据FDA公开信息显示，2021年共批准了104款新药，其中505(b)(1)有54款，505(b)(2)有50款。中国根据NMPA于2016年发布的《化学药品注册分类改革工作方案》，将新药申请分为1类新药和2类改良型新药。2022年，按注册分类，NMPA批准了1类新药18款，2类改良型新药23款（除2.4类），2类新药获批数量已超过1类,成为一种重要的新药获批途径。2类改良型新药具有自身独特优势：
1.临床治疗方面，改良型新药具有增强药效、降低副作用、提高患者的服药依从性等明显的临床优势。
资料来源：沙利文分析
2.药物研发方面，改良型新药具备低成本、高回报、长生命周期的显著优势。传统的新药研发模式通过从众多的备选化合物中筛选得到目标活性化合物，再经药代动力学、毒理学等临床前研究，最后开展临床试验。根据Biotechnology Innovation Organization数据，新分子实体研发通常会耗费约10~15年的时间，研发费用高达5~10亿美元，面临研发周期长、费用高且成功率低等挑战。而改良型新药研发时间约为5~10年，研发费用远低于新分子实体，成功率也是新分子实体的2.3倍。
相较于传统的研发模式，上海贵之言医药科技有限公司（以下简称“贵之言”）探索新药研发的新思路，利用自主建立的创新药物研发平台，对已上市药物进行前药结构修饰的同时对给药系统进行筛选和匹配，将药效和药代、药物吸收和药物分布置于同一体系进行研究，最终实现更优的疗效和更低的不良反应。与传统新药研发模式不同，贵之言的研发平台在确保药物的有效性和安全性的前提下，药物设计与药代、制剂等领域协同研究，研发过程高效、经济且更具针对性。
贵之言的创新药物研发平台主要包括“AI化学药物筛选系统”和“NDSIP递送给药系统”。其中，“AI化学药物筛选系统”可筛选出在细胞亲和力、代谢稳定性、体内转运、溶解性及渗透性等方面更具优势的化药；“NDSIP递送给药系统”可提升API结构特性、处方组成和处方工艺。新药创新平台融合了两个系统的优点，可对现有临床治疗小分子化药进行有针对性修饰，对药物结构和制剂改造，从而使药物在临床使用中有更好的靶向性和更少的不良反应，提高患者的依从性，降低患者成本。
资料来源：公司资料，沙利文分析
非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，是淋巴瘤的一大类型。据IARC数据显示，全球新发NHL从2017年的49.8万例增长到2021年的55.6万例，复合年增长率为2.8%，预计到2025年、2030年将分别达到60.6万人和67.0万人。NCCR数据显示，中国NHL发病人数从2017年的8.6万人增长到2021年的9.5万人，复合年增长率为2.6%，预计到2025年和2030年，中国发病人数将分别达到10.5万人和11.7万人。
资料来源：IARC，NCCR，沙利文分析
根据中国《淋巴瘤诊疗指南（2022版）》，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）的一线治疗通常采用利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合CHOP、DHAP、CVP、苯达莫司汀、来那度胺等药物进行治疗，同时应根据病人具体情况考虑移植、放疗、化疗、手术等治疗方法。对于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病（CLL/SLL），该指南推荐BTK抑制剂单药使用或与奥妥珠单抗联用为初治或复发患者治疗。同时该指南指出，多数NHL亚型患者在治疗后可获得缓解，但复发现象也较为常见。针对复发或难治性的DLBCL、MCL、MZL，该指南均推荐使用BTK抑制剂进行治疗。
BTK抑制剂即Bruton’s酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)抑制剂。BTK是一种胞质非受体酪氨酸激酶，属于Tec激酶家族（在肝癌细胞中表达的酪氨酸激酶）。在各种细胞表面受体的信号传导中起着核心作用（主要包括B细胞抗原受体，BCR）。BTK抑制剂通过作用于BCR信号通路，与BTK结合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，进一步阻断细胞传导并诱导细胞凋亡，从而抑制恶性肿瘤的生长，达到对于B细胞肿瘤发展的控制作用。
目前，市场上的BTK抑制剂可分为两代，伊布替尼作为首个获批的BTK抑制剂被称为第一代BTK抑制剂，随后获批的阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等BTK抑制剂被称为第二代BTK抑制剂。
BTK抑制剂通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK发挥抗肿瘤作用，中国《淋巴瘤诊疗指南（2022版）》推荐BTK抑制剂为初治或复发CLL/SLL患者治疗，或用于复发或难治性的DLBCL、MCL、MZL患者治疗。此外，伊布替尼获批的适应症还包括华氏巨球蛋白血症（WM）一线治疗、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）二线治疗。
截至2023年1月，全球上市的BTK抑制剂有六款，分别为艾伯维和强生共同开发的伊布替尼（Ibrutinib）、阿斯利康研发的阿卡替尼（Acalabrutinib）、百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib）、小野制药/吉利德的Velexbru（Tirabrutinib）、诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib）和礼来的Jaypirca（Pirtobrutinib）。中国NMPA批准上市的BTK抑制有三款，分别为伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。目前已上市的BTK抑制剂的适应症覆盖CLL/SLL、MCL、WM、MZL、cGVHD、LPL（淋巴浆细胞淋巴瘤）、PCNSL（原发性中枢神经系统淋巴瘤）等疾病。
资料来源：公开信息，沙利文分析
全球首款BTK抑制剂伊布替尼在2013年获批上市后，快速占据了全球BTK抑制剂主要市场。根据艾伯维和强生公司年报，2021年，伊布替尼销售额达到69.4亿美元，占该年BTK抑制剂产品销售总额的82.9%，成为全球畅销药物top20之一。
资料来源：公司年报，沙利文分析
据不完全统计，截至2023年1月31日，全球BTK抑制剂在研药物数量约46种，在研BTK抑制剂的适应症覆盖慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、天疱疮等疾病。
据CDE数据显示，中国在研BTK抑制剂有30种，多家大型跨国公司也积极推动在中国的BTK抑制剂产品研发工作，礼来BTK抑制剂LOXO-305已在中国启动Ⅲ临床，适应症包含套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；赛诺菲的SAR442168在中国启动Ⅲ期临床，适应症为复发型多发性硬化、非复发性继发进展型多发性硬化和原发进展型多发性硬化（PPMS）。BTK抑制剂在未来有望应用在更多的疾病领域。
自全球首款BTK抑制剂伊布替尼于2013年问世后，全球BTK抑制剂的市场规模快速扩大。从2017年到2021年，全球BTK抑制剂市场规模从32.0亿美元增长至83.8亿美元，复合年增长率为27.2%，预计到2025年，全球市场将以14.1%复合年增长率增长到141.8亿美元，到2030年，全球市场预计将达到199.2亿美元。
中国BTK抑制剂市场从2018年的2亿人民币增长至2021年的18.1亿人民币，并将以38.8%复合年增长率到2025年增长到67.0亿人民币，到2030年，预计将以17.5%的复合年增长率增长到150.1亿人民币。
目前，全球的BTK抑制剂市场主要由伊布替尼占据，但伊布替尼在这约10年的临床治疗使用过程中，也逐步暴露出一些临床痛点：可引起多种≥3级的不良反应事件，如感染、高血压、房颤、大出血等，口服出血风险高达66%，少部分患者（1~8%）有严重出血风险；首过代谢明显、使用剂量大但生物利用度低等问题。
瞄准伊布替尼目前存在的临床痛点，贵之言全力推进旗下BTK抑制剂产品GY-1068研发。GY-1068是已上市药物伊布替尼的前药制剂，前期动物实验研究结果显示GY-1068较伊布替尼在药物吸收、耐药性等方面有明显改善，目前正在进行IND申报。贵之言新药创新平台利用药物结构筛选系统可设计出符合药代动力学需求的前药分子（新化学实体分子），配以微纳米制剂技术即可得到全新的给药体系。创新的给药体系改变了药物的吸收和分布特性，表现出病灶部位活性药物富集、外周药物浓度则相对较低的优势。
贵之言新药创新平台研发的新一代BTK抑制剂临床前研究结果显示该产品具有强劲的竞争优势。
上海贵之言医药科技有限公司是一家以创新制剂和新靶点小分子化学药物为核心竞争力的生物医药技术研发公司。公司以临床需求为导向，围绕恶性肿瘤及其辅助治疗和疼痛治疗开展研发。公司自主创建了“AI化学药物筛选系统”和“NDSIP递送给药系统”相互融合的新药设计平台，针对肿瘤、自身免疫性疾病和抗感染三个重大疾病领域进行新药研发，多款在研产品将陆续进入临床试验阶段。
目前，贵之言有4款药物在研，分别为BTK抑制剂、TNF抑制剂、DNA烷化剂和TYK2抑制剂。公司独家采用结构设计与给药系统相结合的创新体系，设计出前药技术与微纳米制剂技术相融合的产物：NDSIP Oral。NDSIP Oral在提升生物利用度的同时改变药物的吸收分布特性，既提高疗效又降低副作用。其中，在研BTK抑制剂即将IND申报。以伊布替尼为对照进行的动物实验发现，NDSIP Oral的生物利用度比伊布替尼原型药提升了数倍，病灶组织药物富集明显。
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤的一种主要亚型，约占到全部NHL患者的37.1%，但目前全球尚未有BTK抑制剂产品获批该适应症。贵之言在GY-1068的前期研究中发现，该产品对于DLBCL等适应症也具有良好的治疗效果，有望在后期的临床研究中被证实。贵之言BTK抑制剂在研产品GY-1068在改善了伊布替尼的临床痛点的同时具有扩适应症的潜力，众多优势使其未来有机会成为BTK抑制剂产品市场的有力竞争者。
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本篇文章来源于微信公众号:药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
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