又一新冠中和抗体Evusheld被质疑！谁能追上「奥密克戎」？

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前言

从2019年底新冠疫情爆发至今，人们从最初的恐慌焦虑到现在越来越井然有序，《新型冠状病毒肺炎防控方案》也已经出到了第九版。西方人一直说“群体免疫”，但现实的疫情防控证实，面对新冠病毒，“躺平”的代价是更多的大面积病患和死亡，这将为人类带来无法抚平的创伤。

由于新冠病毒属于RNA病毒，更容易发生基因突变，新冠毒株也在自我迭代和竞争。从最初的D614G株，到2021年席卷全球的德尔塔，再到2022年的“霸主”奥密克戎及其变体，最近还出现一些不同突变株的重组新冠病毒，如德尔塔和BA.1的重组病毒株XD，BA.1和BA.2的重组病毒株XE等。

新冠药物的研发与新冠病毒的变异的赛跑似乎已经从最初的竞速演变成了“马拉松”。在科研人员的努力下，我们已经拥有了疫苗、中和抗体和小分子药物这三个抗疫的有力武器。由于奥密克戎突变株已经成为全球的主要流行毒株，在新冠药物与奥密克戎的赛跑中，谁能追上奥密克戎呢？

近日，发表在《新英格兰医学杂志》上的最新研究指出，目前占主导地位的奥密克戎（Omicron）变体对Evusheld（恩适得）的敏感性较低。Evusheld是替沙格韦单抗（tixagevimab）和西加韦单抗（cilgavimab）的组合。这一数据可能最终导致Evusheld暂停使用，目前美国卫生和公众服务部（HHS）并没有表示对此采取行动。

图片来源：Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 Subvariants | NEJM

阿斯利康表示，“研究表明Evusheld中和了所有已知的值得关注的变异株，包括BA.4/BA.5。”目前尚未就暂停使用Evusheld与FDA进行讨论。

疫情期间，美国政府已花费超过15亿美元研发和购买Evusheld。阿斯利康报告称，今年第一季度，Evusheld在全球的销售额为4.69亿美元。

2022年6月底，阿斯利康的中和抗体Evusheld落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。Evusheld可用于新冠暴露前预防，一次性注射两针的价格为13300元。

“能抓老鼠的都是好猫”

有的人认为，新冠疫苗和中和抗体在预防新冠感染上作用是相似的。新冠疫苗属于主动免疫，通过将灭活的病毒或者病毒的片段注射进人体内，达到“训练”免疫系统，形成免疫记忆的目的，并产生抗体；中和抗体本身是抗体，可直接输入人体，属于被动免疫。

从作用机制来说，中和抗体药物主要是通过阻断刺突蛋白跟其受体ACE2的结合或者阻断刺突蛋白的构象变化来抑制病毒的入侵，而奥密克戎突变株在病毒刺突蛋白上存在大量突变；小分子口服药是以阻断病毒DNA复制为主，这意味着对于已经存在与体内的病毒不能做到马上清除，还是要靠免疫系统慢慢消化。

从抗体起效时间看，新冠疫苗可帮助人体形成足够数量的抗体，但需要较长的时间，一般在两周以上；新冠中和抗体起效快，可在输注后几小时达到最大血药浓度，在一定时间内能抵御新冠病毒的侵扰，但随着时间流逝，抗体数量会下降，身体再次处于无保护状态。

那么，哪些人群真正需要新冠中和抗体药物？能被疫苗保护的人群有一个大的前提条件，即他们的免疫系统是健康的。但对于有免疫缺陷的人群，如需要服用抑制免疫药物的器官移植患者、自身免疫力低下人群、接受放化疗的癌症患者等，无法通过注射疫苗来得到基础防护，这部分群体最需要新冠中和抗体药物。

谁失败了？

据了解，再生元/罗氏的casirivimab和imdevimab组合，以及葛兰素史克/Vir的sotrovimab，这两种药物最近几个月都已从美国市场撤出，可能也无法对BA.2.12.1、BA.4或BA.5提供有效治疗。礼来/君实的另一种单抗bamlanivimab和etesevimab此前也已退出市场。

早在2021年4月16日，FDA 宣布撤销了单抗药物 bamlanivimab 单药用于新冠的紧急使用授权（EUA），当时是因为对该药产生抗药性的变异病毒增加，导致治疗新冠变异病毒有效率不足。

2022年1月24日，FDA宣布修订罗氏/再生元中和抗体REGEN-COV（casirivimab和imdevimab)，礼来/君实中和抗体（etesevimab和bamlanivimab）的使用授权。这2款中和抗体对奥密克戎突变毒株无效，因此FDA决定限制其在美国范围内使用。只有在对这些新冠中和抗体敏感的流行突变株地区，才可以使用。

2022年3月28日，FDA宣布将严格限制葛兰素史克和Vir Biotechnology合作开发的COVID-19抗体疗法sotrovimab的紧急使用授权。FDA表示由于sotrovimab对变种病毒的疗效欠佳，因此该疗法不应该用于某些变种病毒流行的地理区域。

新冠药物研发最大的挑战之一就是病毒的变异。这些被要求退出市场的中和抗体疗法，大部分都是因为对部分奥密克戎突变毒株无效。曾经红极一时的中和抗体疗法，在不断变异的奥密克戎病毒面前也败下阵来。

谁赢了？

来自日本、威斯康星大学麦迪逊分校、约翰斯·霍普金斯大学和西奈山伊坎医学院的研究人员指出，礼来的bebtelovimab对奥密克戎三种亚系（BA.2.12.1, BA.4和BA.5）有效的单抗。FDA也认可了这一点，并在2022年2月11日，FDA宣布批准礼来新冠中和抗体Bebtelovimab的紧急使用授权（EUA）。

而在小分子药物方面，尽管研究存在一些局限性，但值得庆幸的是，三种针对Covid-19的小分子抗病毒药物——吉利德的瑞德西韦（remdesivir）、默沙东的莫那比拉韦（molnupiravir）和辉瑞的奈玛特韦（nirmatrelvir）——都对最新的奥密克戎亚系仍然有效。

近日，上市的首款国产新冠中和抗体——由腾盛博药、深圳市第三人民医院和清华大学合作研发的长效新冠中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法，对现有的奥密克戎BA.4/5均保持了活性。具有长效治疗，预防二次感染；无禁忌症，治疗高危病人的优点，可用于新冠暴露前或暴露后的的预防。

接下来会发生什么？

需要注意的是，面对快速变异的奥密克戎病毒，研究人员表示，目前新冠药物研发的主要局限是缺乏这些单克隆抗体和抗病毒药物治疗感染BA.2.12.1、BA.4或BA.5变体患者的疗效的临床数据。没有足够的有效性临床数据，新药研发很难持续开展，可能因此会输掉与新冠病毒的“马拉松”。

迄今为止的数据表明，奥密克戎具有较强的免疫逃逸能力、传播速度快，会导致大量的再感染，也会加速新的变异的特点，在感染早期可能传染性很高，但当它们试图扩散到上呼吸道以外，或者遇到干扰素的阻击时，病毒数量及感染其他细胞或人的能力就会迅速下降。

虽然奥密克戎感染症状的严重程度大幅降低，但大多数专家认为它不会是最终的变体。

大量的国际、国内的真实世界研究证实，现行批准使用的疫苗，无论哪种类型，对于奥密克戎变异株（BA.1, BA.2）引起的住院、肺炎、重症/危重症、死亡都具有良好的保护作用，接种疫苗仍是最有效的预防重症的方式。

参考资料：

https://endpts.com/study-shows-astrazenecas-covid-19-mab-evusheld-doesnt-work-against-dominant-omicron-strain/
《首款国产新冠中和抗体，不仅是抗疫的新助力，更是新药研发成功的经典案例…》
其他公开资料。