水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

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水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

在公元前 1000 年左右的巴比伦时代,当时的人们就有伴随着神奇的宗教仪式,把食用植物磨碎,加水、肉桂汁、牛奶等做成糊状,贴在皮肤上,用作医疗用途的形式。

在古希腊文明时期,也是被称为“医学之父”的古希腊医生希波克拉底(公元前 460 -377 年)活跃之时,古奥林匹克运动会上,外用贴片已经被用作治疗损伤。日本现存最古老的医书《石方》写于平安时代,书中记载“将生药切细,用竹签覆于患处,即可痊愈。战国时期,将几种生药和芝麻油混合,涂在纸上,再涂抹于患处,以治疗军事战争中所受的创伤。这种古方记载的药似乎有促进血液循环、消炎镇痛等作用,至今仍在被人使用。

1934 年,美国研制的“高岭土”被列入日本药典。高岭土是一种以高吸附性为主要成分的泥状物质,由于需要铺在布上再附着于患处,因此非常麻烦且耗时。1970 年代,膏药诞生了,这种膏药经过模制,可以方便地把布和膏药结合起来使用。它含有水杨酸制剂,根据使用时的感觉分为温感型和凉感型。此外,在 1980 年代,非类固醇抗消炎药贴片获得批准。从那时起,各种具有局部作用和全身作用的贴剂开始发展,由于它们十分方便,目前被广泛用于治疗。

成年人的皮肤面积约为 1.5 ~ 2 m2 ,重量占全身重量的 15% ,是人体最大的器官。皮肤的功能有防止水分流失和渗透、调节体温、感知外部刺激、保护身体免受微生物和物理化学刺激,是维持生命必不可少的器官。

皮肤大致分为三层(如下图所示),最上层是“表皮”,最下层是“真皮”,最下层是“皮下组织”,而每一层都有自己的功能。

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

表皮是一层非常薄的薄膜,平均厚度约为 0.2 毫米。表皮从外到内由组成,分别是角质、颗粒层、有棘层、基底层(如下图所示)。

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

角质层 ( Stratum Corneum ) 为最外层的表皮组织,由 10 ~ 25 层致密堆迭,厚度介于 10 ~ 40 微米不等,取决于身体部份需要多少保护,例如手掌、脚掌与外界接触、磨擦较多的部位,角质层会较厚。

角质层富含蛋白质的特化细胞,角质层是由神经酰胺和胆固醇组成的“角质形成细胞脂质”(即水泥),围绕着“表皮角质形成细胞”(即砖块),覆盖着对物理和化学刺激极其稳定的细胞膜,提供外界环境与皮肤间一个空气相/水相的屏障,藉以防止外界病原体、刺激物等进入皮肤,同时减少干燥空气、盐分过高(如海水)或过低(如淡水)等严峻环境,对皮肤内部含水量与电解质平衡的影响。若皮肤没有角质层时,即使是数十万分子量的物质也会被吸收。

另外而皮肤表面可以不受微生物的感染,主要因角质层表面呈弱酸性 (pH 4 ~ 5.5),与角质细胞分泌的抗微生物胜肽能控制角质层表面细菌菌落的数量及组成的细菌种类。

颗粒层共分三层细胞,由外而内依序为 SG1、SG2、SG3 细胞。其中SG2 细胞层横向细胞间,由紧密型连结(tight junction)像是防水拉链般,将SG2 层上方及下方的水分隔开,强化防止水分散失的功能。紧密型连结内侧散布有兰格罕氏 ( Langerhans ) 细胞,能向外伸出触手穿过紧密型连结,具有辨识皮肤表层外来物的免疫功能。SG2 及 SG1 层中的特化构造 – 脂质小体 ( lamellar body ) 会与细胞膜融合,释放脂质层内的各类成分。

棘状层( Stratum Spinosum ) 厚度约50 -150 微米。棘状层角质细胞内开始制造角蛋白,为维持角质细胞结构的重要成分。细胞表面的桥粒构造能将邻近角质细胞紧密黏合在一起,以免角质细胞结构松散脱落,造成皮肤溃疡。另外棘状层与基底层合称生发层(stratum germinativum)是表皮产生新细胞的地方。

基底层 (Stratum basale )为具有分裂能力的细胞,会定期分裂出新的角质细胞。基底层细胞靠表面的一端具有富含黑色素的构造 ( 黑色素盖,melanin cap ),可吸收紫外线,降低其对细胞核内遗传物质的伤害。而大家都知道晒太阳皮肤会变黑,其主要原因是黑色素细胞与基底层的角质细胞平行排列在表皮最底层,在受到紫外线的刺激下产生黑色素(如下图所示),具吸收高能紫外线的功能,能降低紫外线对于分裂中角质细胞 DNA 的破坏,减少皮肤癌化的风险。

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人体的皮肤是会更新的,从表皮的基底层开始,经由细胞的分化、压扁、堆积形成角质层,这个历程约在 45 天内完成。而皮肤的水分也从最底层最高而往上递减,各层水分分布如下图所示,

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真皮层位于表皮之下,从上往下由“乳头层”、“乳头下层”和“网状层”三层组成,如下图所示,

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

真皮层约3 ~ 4 微米厚,由胶原蛋白纤维、弹性蛋白纤维、及其主要的制造细胞 – 胶原母细胞等组成, 提供皮肤的韧性及延展性,使皮肤可以适应外力的冲击而不致于轻易破损。真皮层有神经(如下图所示),可作为触觉、热、冷和疼痛(瘙痒)等刺激的传递。而真皮层内的血管受到自律神经调节,热时出汗以降低体温,天冷时收缩竖毛肌,使头发竖起,以防着凉。

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

血管也在真皮中,它也为表皮提供氧气和营养,分泌皮脂和汗液,并在皮肤表面形成一层叫做皮脂膜的保护膜,如下图所示,

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验
水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

皮下组织主要由脂肪细胞组成,以脂肪的形式储存能量,同时还具有隔热并保持体温的功能。因含有大量脂肪可保护血管、神经、汗腺等的组织。在头部、前额、鼻子等处皮下组织的平均厚度薄至 2 毫米左右,但多数为4毫米至9毫米。

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皮肤给药的吸收路径,从药物渗透表皮经角质层、真皮和皮下组织,其真皮与皮下组织分布着血管、淋巴管、神经和肌肉,如下图所示,

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药物主要透皮吸收途径有两种:通过毛孔和汗孔的路径和通过角质层的经表皮路径,如下图所示

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药物经过毛孔与汗孔吸收的不经由角质层渗透(如下图所示),此路径优点在于不易受药物特性限制,如分子量、亲脂性等。在治疗毛发疾病、毛发生长和改善伤口愈合或基因治疗方面非常有利。但缺点是毛孔和汗孔的面积与角质层的面积相比极小,约皮肤表面积的0.1%。另外汗孔虽可以渗透,但汗腺会分泌和水,可能会阻碍药物传送。

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

经表皮途径有两条,分别是通过角质层细胞间隙的“细胞间路径” (paracellular route)和通过细胞内角质层的“细胞内路径”(intracellular route)。在细胞间路径方面(paracellular route),药物分子最常见的渗透路径。药物分子通过存在于角质细胞之间的连续脂质基质渗透。该路径是亲脂药性物质最合适,其因细胞间脂质存在两种极性,由脂质双层的极性基团形成的亲水性和另一端非极性的脂质链而产生的亲脂性,如下图所示, 此路径唯一的缺点是路径更长。在细胞内路径方面(intracellular route),先穿过角质层,再经过角蛋白(亲水性),药物需在亲水性角质细胞和亲脂性脂质双层的交替层中移动,再经扩散和分配步骤才能进入体内。

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

影响药物经皮肤吸收,可以分为皮肤状况与药物关联两大部分:在皮肤部分有角质层中的水分含量、皮肤水分蒸腾、皮肤pH值、体温。在药物部分,有基底-皮肤亲和性、基底-药物亲和性、药物在基底中的扩散性、对皮肤的粘附性”和“药物性质,接下来将对上述项目明。

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

 

这张图乍看之下好像很复杂,简单的说就下列几个重点

  • 角质层是亲脂性的,故油性基质贴片对皮肤的亲和性高,水性基质贴片则相反

  • 基质的性质若与药物性质一样,则药物很容易溶在基质里,虽基质与药物的亲和力好,但也因为兼容性好,故药物难从基质中释放出来

  • 故油性基质贴片搭配水溶性药物穿皮吸收是最好的,故水性基质贴片则相反

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

其中药物扩散性主要取决于浓度差,另外药物在贴片中的型态也会影响皮肤吸收,若药物结晶就皮肤就无法吸收。另外药物溶解时可分为分子型和离子型,而分子型比较容易渗透。

水性凝胶贴片的机理与国外临床试验

一般而言分子量小于500以下容易渗透皮肤,若分子量在300以下更佳。由于角质层是亲脂性的,因此高亲脂性药物的透皮吸收性较高(如下图所示)。另一方面,由于下层的亲脂性低于角质层,因此药物从角质层输送到下层时,如果亲脂性过高,则药物会停留在角质层中。故药物的油水分配细数为1到4较适合,理想为2到3之间。

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药物的透皮吸收能力随着在角质层中溶解度的增加而提高。由于在角质层中的溶解度与熔点呈负相关,因此熔点越低,越容易在角质层中溶解,透皮吸收能力越高,一般熔点在200℃以下透皮吸收能力较佳。

为了增加药物的穿皮吸收,可以使用促进剂协助,

理想的促进剂需具备下列特性

  • 无毒、无刺激性和无过敏性的
  • 不在体内引起任何药理活性
  • 快速和可重复的效果
  • 与配方其他成分具物理化学兼容性和稳定性
  • 单向的,它应该促进增强药物对皮肤的吸收,但不促进体内物质的流失身体
  • 贴布从皮肤上移除时,迅速恢复皮肤屏障完整性
  • 与药物相容
  • 无刺激味道

贴片剂型的优势

  • 避免首渡效应
  • 避免肠胃道刺激(NSAID)
  • 方便使用
  • 无法口服时替代途径
  • 肝肾负担小

得生水性凝胶贴片配方皆为水溶性高分子,其原料取得方便,且制程简便,经加热、搅拌、涂布、裁切四步骤即可完成。

得生于2010年在美国进行近300人的临床试验,究竟做了什么项目?如何进行,敬请锁定我们的直播,将为您做详细的解析

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