口腔溶解薄膜的「机理」与「优势」

在各种药物传输系统中，研究功能性高分子材料以实现自调式给药、应答式给药、脉冲式给药和温敏、pH 敏感等靶向给药一直是药剂学的目标。而高分子材料起到非常重要的作用，它们不仅用于释放速度的控制和调节，也有助于实现药物的靶向性。除了目前已经开发和广泛应用的丙烯酸树脂、纤维素衍生物、氧乙烯类聚合物等大量高分子材料外，大量的水溶性、溶胀性或水不溶性的高分子材料的出现和应用，使口服、透皮缓释及控释制剂得到迅速发展，从不同性质的多种材料发展出多种释放理论或机理。菲克扩散定律在药剂学中得到充分的应用和发展，如扩散控制理论、溶解控制理论、溶蚀控制理论以及由此而推绎得出的 Noyes– Whitney 溶出速度方程、Higuchi方程等。可生物降解材料的出现使菲克扩散理论在药剂学中得到进一步的发展。表面降解学说、整体降解学说、结晶理论、定向排列等无疑对研制各种体内埋植的长效剂型起到了重要的指导作用。

生物黏附型定位给药系统的设计主要是采用一些亲水性和高黏性的高分子材料。这种新型给药系统的出现是高分子科学理论与人体实际生理环境有机结合的产物。在生物粘附机理的研究中包括了多种理论的探讨，如润湿理论、扩散理论、吸附理论、粘结理论等，这些理论从不同的角度解释高分子材料与人体组织黏膜间相互作用的发生过程。例如在口腔黏膜给药中，聚合物必须在一定时间内耐受口腔分泌的唾液溶解或溶蚀，其与口腔黏膜的黏附力必须耐受口腔生理运动产生的切变力。口腔定位给药对高分子材料的研究提出新的要求，对口腔黏膜的生理结构研究为寻找适宜的高分子材料奠定基础。

黏液中的主要成份，如黏糖蛋白可使唾液产生胶状、凝聚和黏合性质。机体组织黏膜表面具有良好的润湿条件，故聚合物需具有适宜的溶胀性质，使分子链伸展并在表面铺展进而与组织表面结合。分子链段的大小应容许嵌入细胞间隙或与黏液中的黏糖蛋白的黏性链段互相穿透，通过机械嵌合、共价键、静电吸引力、凡得瓦力、氢键、疏水键等综合作用，产生紧密黏附并维持较长时间。黏附力强度可能涉及的聚合物材料性质包括电荷密度、分子量、分子空间构型、溶胀度、溶解度和浓度等多种因素。此外，聚合物的表面极性、链段的柔性、用药部位的 pH 值、黏液量也会产生一定影响。生物黏附给药的研究仍然在继续发展，目前生物黏附研究的聚合物产生的主要还是物理的黏附现象，新一代的生物黏附剂能与生物组织上皮细胞膜上的糖残基产生类似 “受体–配体反应” 的结合，如利用类似于植物凝集素及细胞或病毒的黏附 / 侵入因子等。

口腔溶解薄膜 (ODFs) 是一种新的药物传递系统、载药多聚体膜剂，其大小、形状、厚度类似于邮票，将其置于舌上，在唾液中能快速溶解、释放药物。与常规药物剂型相比，口腔溶解薄膜有很多优点:对于局部作用的药物来说，可以直接作用于病灶，提高了生物利用度。对于全身作用的药物来说，活性物质可经由口腔黏膜直接吸收，避免首渡效应 (first-pass effect)、不需要用水送服用、没有堵塞喉咙的危险，适合儿童和老年患者服用， 提高了患者的顺应性、携带方便。口腔崩解片虽与口腔溶解薄膜一样可避开首渡代谢作用，但需置于舌下 10 分钟，且不可咀嚼及吞咽，以免影响效力，且生产过程中需使用昂贵的冻干工艺。

口腔溶解薄膜孔隙率高，在口腔中可迅速崩解和溶解，药物表面积随着膜剂的崩解而增大，溶出速度随之加快，形成药物溶液，能很快吸收起效。脂溶性大的药物及低剂量、分子质量较小、可在口腔中以非离子状态存在的水溶性药物 可通过口腔黏膜、咽和食管生物膜吸收进入血液。一些具有肝脏首渡效应 (first-pass effect)的药物，可通过口腔黏膜转运机制吸收，避免了肝脏首过效应，提高了生物利用度。具有胃肠道副作用的部分药物制成口腔溶解薄膜后，有效地减少了胃肠道副作用。

LTS 洛曼治疗系统股份有限公司 (LTS Lohmann Therapie-Systeme AG) 发明一种多层化 (双层化结构或三层化结构) 之经黏膜治疗系统，该双层化结构的系统系由背衬层 (或称作储藏层)及黏膜黏着层 (或称作黏着层) 所组成。该三层化结构的系统 系由背衬层 (包括一中间层及 一边界层) 及黏膜黏着层所组成。该中间层及边界层由活性物质、中性之聚甲基丙烯酸甲酯、溶剂、助溶剂及颜料所组成。相异之处，在于该中间层不含有或仅含有少量颜料。该黏膜黏着层由 10 wt% 聚乙烯醇水溶液及聚甲基乙烯醚马来酸酐所组成。该边界层、中间层及黏膜黏着层之溶液配制完成后，依序将边界层涂布于惰性支持物，待边界层干燥后，将中间层涂布于边界层，待中间层干燥后，将黏膜黏着层涂布于中间层，等待干燥，便可制备得到多层化之经黏膜治疗系统。LTS洛曼治疗系统股份有限公司 (LTS Lohmann Therapie-Systeme AG) 所使用之聚甲基乙烯醚马来酸酐，该共聚物价格昂贵。此外，该发明所使用之材料必须使用依序层合之方式，将边界层涂布于惰性支持物 / 待干燥、中间层涂布于边界层 / 待干燥、黏膜黏着层涂布于中间层 / 待干燥等多阶段之作业，人员、制程及设备皆耗费极大之成本。

帝国制药股份有限公司 (Teikoku Seiyaku Co., Ltd.) 发明一种含吩坦尼 (fentanyl) 之口腔黏膜贴附剂，该口腔黏膜贴附剂是由衬垫 (PET film)、剂层、载 层及载体 (PLA fibers) 所组成。该剂层由甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物之 80% 乙醇溶液、羟丙基纤维素之乙醇溶液、甘油、聚乙二醇 400、N-甲基-2-吡咯烷酮 及柠檬酸吩坦尼所组成;该载层由乙基纤维素之乙醇溶液、羟丙基甲基纤维素之 50% 乙醇溶液、蓖麻子油及氧化钛之乙醇分散液所组成。剂层与载层之溶液配制完成后，依序将剂层涂布于衬垫，待剂层干燥后、将载层涂布于剂层，则载体黏着于载层、等待干燥，便可制备得到含吩坦尼之口腔黏膜贴附剂。史密斯克莱美公司 (Smithkline Beecham Corporation) 发明一种口用溶解薄膜，该口腔溶解薄膜所使用之材料系由肠内聚合物层及缓冲层所组成;琳得科股份有限公司 (Lintec Corporation) 发明一种经口投予剂及其制造方法，该经口投予剂系由凝胶形成层、药物含有层及凝胶形成层所组成;由上述相关信息可以得知口溶膜制备技术之多样性，可洞悉口溶膜在各国不断在发展。上述史密斯克莱美公司 (Smithkline Beecham Corporation)、琳得科股份有限公司 (Lintec Corporation)等也都使用依序层合之方式进行制备，在人员、制程及设备皆耗费极大之成本。

台湾得生制药使用的材料方便取得、制造加工容易、价格成本低廉。再者，由于使用可供食品使用之原料，仅透过简易制程，即将第一增稠剂 (羟乙基纤维素) 、 第二增稠剂 (明胶) 、胶凝剂 (果胶) 等水溶性高分子聚合物，建立一个轻薄、支撑性良好、具良好溶解吸收的配方。而制造过程仅需上述配方经搅拌、超音波震荡、加热溶解及均质化/除气，四个步骤混合均匀后，便可以进行涂布作业， 不需要使用到依序层合之方式，仅需要使用单层涂布之方式即可以得到，在经过烘干(如下图所示)

此外，依据上述所制备得到之产品，可以表现其优点在于: 

1. 该口溶膜放置于口腔内，其黏附性十分良好。
2. 该口溶膜可以含一种或一种以上之活性物质，且其药物释放性良好。
3. 药物释放性也可以藉由对于第一增稠剂 / 第二 增稠剂 / 胶凝剂之比例加以调整，即可以简易而快速之制备而得到一速释型 (immediate-release type) 或一缓释型 (sustained-release type) 之口腔溶解薄膜。其口腔溶解薄膜含一种或一种以上活性物质之一速释型或一缓释型口溶膜，分别适合不同之需求。向广大患者和医务工作者提供一起起效迅速、能提高药物的生物利用度，充份地发挥药物疗效、减少不良反应、方便幼童和老年人减量服用，便于携带、贮存、运输、制备方法简单，适合大规模生产的新制剂。

得生制药1975年成立于台湾台南，主要制造中药之药粉、药丸。于1980年开始专注于研发生产水性及油性药贴布。于2001年成功拓展外销市场，发展生物纤维面膜、OEM/ODM/在台自有品牌。它是台湾第一家通过美国FDA cGMP, 台湾FDA PIC/S GMP, 新加坡PIC/S GMP以及ISO13485/ISO 22716认证的专业贴布制造厂。 

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本篇文章来源于微信公众号:药时代