当LAG-3遇上PD-1：双免疫检查点治疗“牛刀小试”，显著延长黑色素瘤患者PFS

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近日，百时美施贵宝的一款新药Opdualag®获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。

它是一种首创的、固定剂量的、双免疫检查点治疗的药物，由两种抗体药物Nivolumab和Relatlimab组成。与Nivolumab单药治疗相比，接受Opdualag®治疗的转移性黑色素瘤患者的无进展生存期（PFS）延长一倍以上，未出现新的安全事件。

在这之前，我们先来了解一下，黑色素瘤的疾病情况和现有的临床治疗选择。

“癌中之王”——黑色素瘤

黑色素瘤是皮肤肿瘤的一种，通常是指恶性黑色素瘤，是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤。虽然它在所有皮肤肿瘤中占比不高，但恶性程度高，占所有皮肤肿瘤死亡人数的75%以上。

黑色素瘤按照发病部位可分为肢端型、粘膜型、阳光损伤型、非阳光损伤型（包括原发灶不明型）。粘膜和肢端黑色素瘤是中国黑色素瘤的主要亚型，分别占总病例的22.6%和41.8%。

黑色素瘤只要早期及时发现，经过手术切除后多数可以治愈。

然而，根据2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《中国黑色素瘤患者行为现状调研白皮书》显示，超八成中国患者由于对该疾病认知不足而错失治疗良机。

一旦黑色素瘤出现转移、恶化，扩散到皮肤以外的其他器官时，就会发生转移性黑色素瘤。此时，患者的生存概率会大大降低，也是此类疾病中最为致命的情况。因此，黑色素瘤素有“癌中之王”之称，是一种死亡率高、转移率高、治疗难度大的恶性肿瘤。

目前，黑色素瘤早期以手术治疗为主，而晚期黑色素瘤的治疗手段有限，预后较差。在中国，晚期转移性黑色素瘤五年生存率不到5%，标准一线治疗疗效有限且不良反应较大，一线失败后缺乏可供选择的其他有效治疗手段，存在巨大的亟待满足的临床需求。

一种首创的、固定剂量的双免疫检查点治疗药物

2022年3月18日，百时美施贵宝这款Opdualag®获得美国FDA批准上市。此次获批系基于临床II/III期的研究结果，研究对比了Opdualag®与单药Nivolumab治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的有效性和安全性。

接受Opdualag®治疗的患者疾病控制率达到62.8%，疾病进展的风险和死亡风险降低了25%；与Nivolumab单药治疗相比，其无进展生存期（PFS）延长了一倍以上（PFS：10.1个月 VS 4.6个月）；Opdualag®的安全性与单用Nivolumab相似，未出现新的安全事件。

图1. Opdualag知识图谱，来源：药渡数据

Opdualag®由固定剂量的Nivolumab和Relatlimab抗体药物组成，规格为240mg+80mg/20ml：

· Relatlimab是淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）的抑制剂；

· 而Nivolumab是细胞程序化死亡受体-1（PD-1）的抑制剂。

淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）是T细胞的一个抑制性免疫检查点，与PD-1和细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）一样，LAG-3能负向调控T细胞的增殖、激活和稳态。LAG-3抑制剂，能阻断LAG-3发挥作用，通过恢复T细胞的攻击效应，达到杀灭肿瘤细胞的目的。

同时，Nivolumab有抑制PD-1作用，两种药物协同、双管齐下，达到双免疫检查点治疗的目的。

接下来，我们来了解一下，到底什么是“免疫检查点治疗”。

什么是“免疫检查点治疗”？

首先，“免疫检查点”系指在免疫细胞上表达，能调节免疫激活程度高低、大小、强弱的一系列蛋白小分子。

其中一些“免疫检查点”的作用是抑制免疫反应，也就是说，当人体需要激活免疫细胞、攻击肿瘤的时候，它会“踩刹车”，这类也被称为“刹车蛋白”。这些蛋白包括：PD-1、程序化细胞死亡-配体1（PD-L1）、CTLA-4和LAG-3等。

另外一类免疫检查点的作用，则是刺激免疫反应，就是当需要激活免疫细胞、攻击肿瘤的时候，给油门“加速”，比如：CD28、CD137等。

图2. T-cell targets for immunoregulatory antibody therapy

“免疫检查点治疗”就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径，调节免疫细胞活性，发挥免疫功能，杀伤肿瘤细胞，达到抗击肿瘤的目的。

简单来说就是，当需要激活免疫细胞、攻击肿瘤的时候，那些踩刹车的免疫检查点不要“踩刹车”了，另一些给油门的免疫检查点继续“加速”。

因此，免疫检查点抑制剂（ICIs）应运而生，又称“免疫检查点阻断剂”。这其中就有我们常见的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等，而这款新药Opdualag®中的Relatlimab就属于LAG-3抑制剂——另一种新的免疫检查点抑制剂。

全球已上市用于晚期恶性黑色素瘤的“免疫检查点抑制剂”

Iplimumab

2011年，全球首款免疫检查点抑制剂百时美施贵宝的Iplimumab（伊匹木单抗、伊匹单抗，商品名为Yervoy®，或易普利姆玛®，又称“Y药”）获批上市，即抗CTLA-4免疫检查点治疗药物，用于不可切除或转移性成人恶性黑色素瘤。

直到2021年，去年10月Iplimumab才正式在中国上市。它是第一个也是目前中国唯一获批的CTLA-4抑制剂，适应症为联合纳武利尤单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。这是中国首个获批的双免疫疗法药物，也标志着中国双免疫治疗时代正式开启。

2022年美国癌症研究协会(AACR)年会上，最新公布的一项SWOG S1616二期临床试验结果显示，Iplimumab联合Nivolumab作为二线治疗，可改善晚期黑色素瘤患者的无进展生存期(PFS)。数据也表明，与Iplimumab单药治疗相比，联合疗法对PD-1抑制剂治疗无反应的患者可获益，且毒性可控。

但目前在中国，Iplimumab尚未获得批准用于晚期转移性黑色素瘤的治疗。

Nivolumab

2015年6月，百时美施贵宝的第二个免疫检查点PD-1抑制剂Nivolumab在美国批准上市。简称 “O药”，又称“纳武利尤单抗”、“纳武单抗”，用于不能切除或转移黑色素瘤。

2017年11月，Nivolumab获得中国国家药品监督管理局（NMPA）特殊审批、优先审评资格。仅九个月后，2018年6月在中国上市，成为中国首个批准的PD-1单抗药物。

它被批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

此前，Nivolumab 已经在全球获批了九个适应症，包括晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌（RCC）、结直肠癌（CRC）、经典何杰金淋巴瘤（cHL）、头颈鳞癌（SCCHN）、膀胱癌（UC）、胃癌（GC）、肝癌（HCC）等等。目前，在中国用于治疗转移性黑色素瘤适应症尚未批准。

Pembrolizumab

默克的PD-1免疫抑制剂Pembrolizumab，简称K药，又称“帕博利珠单抗”、“派姆单抗”，商品名为Keytruda®，或可瑞达®。

于2014年9月获得美国FDA授权加速批准，用于一线治疗后发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。

2018年7月，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）有条件批准上市，用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。从2018年2月提交申请到获批，仅用了五个多月。

该适应症在中国批准，系基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。该临床研究表明，帕博利珠单抗在一线治疗失败的中国晚期黑色素瘤患者中有确定的临床获益，中国患者的总体安全性特征与全球人群基本一致。

特瑞普利单抗

首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液（拓益®）于2018年12月17日，获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）有条件批准上市。

该药物由君实生物旗下公司苏州众合生物研制，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

图3. 首个国产PD-1抗体药物特瑞普利单抗注射液获批上市

此次批准基于一项在既往系统性治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者中开展的，开放性、单臂、多中心、II 期临床研究。研究显示，特瑞普利单抗在患者人群中有显著的临床获益，表现为经确认的肿瘤客观缓解以及持续的缓解时间。安全性数据证明，特瑞普利单抗的耐受性较好，不良反应则表现为免疫相关的不良反应，和同类产品比较类似。

2020年12月，特瑞普利单抗通过国家医保谈判，被纳入2020新版目录。

2022年4月13日，君实生物发布公告，特瑞普利单抗用于治疗小细胞肺癌获得美国FDA 颁发孤儿药资格认定。此前特瑞普利单抗治疗黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤及食管癌已分别获得FDA孤儿药资格认定。