关注“药时代”微信公众号，获取更多精彩内容 ↓ ↓ ↓
白血病是一种造血干细胞恶性克隆性疾病，又称“血癌”。白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。根据国家卫生健康委员会发布的数据，我国0-14岁儿童白血病2016-2018年平均年新发病登记率为42.9/百万，白血病患者的五年生存率为25.4%。极高的发病率和较低的死亡率意味着白血病治疗方法的研究刻不容缓。虽然2020年世界人民受到了疫情的影响，但白血病治疗方法的研发仍在继续。
白血病的分类较复杂，一般来说，根据起病的缓急可分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。急性白血病又可分为急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL，包括L1、L2、L3三种亚型）和急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia，AML，包括M0～M7八种亚型）。慢性白血病分为慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL，分为B和T细胞白血病，共14个亚型）和慢性髓细胞白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）。我国各型白血病的发病率依次为AML＞ALL＞CML＞CLL。另外，还有一些特殊类型的白血病，如低增生型急性白血病、浆细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、巨核细胞白血病和急性干细胞白血病等。
资料来源：formula drugs，赛先生
据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，全球癌症死亡病例996万例，其中白血病死亡人数超30万，而我国白血病死亡人数达到6万。
资料来源：凯莱英整理
资料来源：凯莱英整理
据Cortellis数据库统计，截至到2021年2月28日，全球针对白血病治疗处于在研阶段的药物共1251个。拥有在研药物数量最多的公司是诺华制药32个，安进、艾伯维、辉瑞等公司也各有10个以上在研药物，可以看出白血病药物研发管线相对丰富。从药物作用机制来看，靶向CD19的在研药物数量遥遥领先，共156个，其次Flt3抑制剂62个。
资料来源：Cortellis
资料来源：Cortellis
目前，白血病的治疗有很多药物选择，如诺华公司研发出的药物——格列卫，这是第一个靶向药物，开启了肿瘤靶向治疗的时代。中国在白血病的药物研究方面，最为熟知的是三氧化二砷（As2O3），早在20世纪70年代初，张亭栋等人发现“砒霜、轻粉、蟾酥”等中药可用来治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），此后他们与上海市血液学研究所的研究人员合作进一步发现，其中的砒霜，也就是三氧化二砷，是抗癌的有效成分。之后在诸多科学家的努力下，终于破解了三氧化二砷抗癌的分子机制。1999年，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了三氧化二砷治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞白血病（APL）、多发性骨髓瘤（MM）等疾病。目前，已有美国药厂塞法隆（Cephalon）将其开发成药物Trisenox针剂，主要用作抵抗急性前骨髓性白血病（APML）的化学疗法。
同一时期，在上海交大工作的陈竺教授还发现了另外一种物质——全反式维甲酸，可用来治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）。这是一种维生素A代谢的中间产物，然而，经临床观察发现，使用该疗法的患者容易在数个月后出现复发和耐药性，此后陈竺将三氧化二砷和全反式维甲酸联合起来用于治疗白血病患者。
2021年8月，基石药业首创靶向药艾伏尼布(Ivosidenib)在中国的注册研究显示，在携带易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发或难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者中，艾伏尼布与全球研究人群中的疗效和安全性数据基本一致，显示了明确的疗效和可控的安全性。随着该药物在中国人群研究达到预期终点，中国国家药品监督管理局已受理艾伏尼布用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者，并纳入优先评审。这意味着中国首个 IDH1抑制剂艾伏尼布有望加速获批上市。
12月20日，中国国家药品监督管理局已批准贝博萨®（注射用奥加伊妥珠单抗）用于复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病成年患者，这也是全球首个经批准治疗R/R B-ALL的抗体偶联药物。
近年来，生物技术日新月异，很多新兴的技术开始在以前难以攻克的癌症领域一展身手，如基因编辑技术的兴起，给肿瘤患者的治疗带来前所未有的变化。通过这种技术对肿瘤患者突变基因进行修饰，即可对肿瘤精准治疗。CAR-T细胞治疗技术的出现也开创了白血病治疗的新局面，越来越多的患者受益于该疗法。
图7. CAR-T 结构及自体 CAR-T 疗法治疗过程
资料来源：Neurosurg Focus，Dana-farber，国泰君安证券
所谓的CAR-T治疗，全名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），首先从患者体内收集T细胞，然后在体外进行修饰，再将其打入到患者体内，从而精准靶向或杀伤癌细胞。
尽管CAR-T疗法目前的有效性以及应对的癌症类型还比较有限，但制药领域的巨头都非常看好该领域。2017年，Kite制药公司（Kite Pharma）被吉列德公司（Gilead Science Inc）高价收购。同年，全球首个CAR-T疗法获得美国FDA的正式批准，其适应证为复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。
中国公司在CAR-T细胞治疗领域也走在了前列，在国内热潮的推动下，针对 CAR-T 细胞疗法的研究还在持续加大火候。6月23日，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液正式获批上市，开启了我国细胞疗法的商业化竞争。根据弗若斯特沙利文分析，中国CAR-T疗法的市场规模将由2021年的2亿人民币增长至53亿人民币，并于2030年增长到289亿人民币。据Cortellis数据显示，截止2022年2月底，国内有322款CAR-T疗法正在研发中。其中布局在白血病适应症的为116款，靶点主要是CD19，此外双靶点 CAR-T 疗法也成企业竞相追捧的“黄金赛道”。
纵观白血病的治疗史，其实也是人类抗击肿瘤的一个缩影，从化疗药物到靶向药物，再到如今的细胞治疗。尽管人类还远未攻克白血病，但只要我们不断地推出新的治疗手段，就可以为更多的白血病患者带来新希望。
原文题目：白血病治疗药物研发进展：全球在研1251个，谁是药神？
[1] 赛先生-白血病治疗演化史：从化疗、靶向治疗到细胞治疗.
[2] 国海证券-龙头估值进入合理区间，看好医药超跌个股边际 变化的反弹行情.
[3] 中新社-急性髓系白血病新药重磅进展 中国患者有望迎来中国首个 IDH1抑制剂.
[4] 国泰君安-科济药业首次覆盖报告：CAR~T源头创新，具备国际视野.
发布者：药时代，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
为好文打赏 支持药时代 共创新未来！ 