NASH专栏 | NASH领域的Biotech们

原文始发于微信公众号（药时代）：NASH专栏 | NASH领域的Biotech们

系列前篇：

✎ 前言

上回说到NASH领域里面的潜在买家bigpharma，这次理一理有临床产品在研的biotech。这也是个挺有意思的话题，尤其是国内创新药企业估值的时候，大家总想要个comp对标公司。不过估值这个事儿，还是人和人打交道。大家都要看的DCF model，comp什么的，都是遮羞布，稍微调一调key assumptions，你想要啥数我就能算出来啥数。但无论怎么说，虽然产品研发阶段不同，但是只要靶点相同，多少可以用国外公司的估值做个参考。

来，先给结论：

主流MoA就几个：

FXR (Intercept 1300M, Matacrine 173M, Enanta 695M)
THR-beta (Madrigal 1675M, Viking 383M)
GLP-1 (Altimmune 417M)
FGF19/21 (NGM 1831M, Akero 795M, 89bio 233M)

有些争议的MoA：

PPAR(Inventiva 498M)
SCD1 (Galmed 43M)

(Enterprise value as of Feb 4th 2021, USD)

这次说到的都是上市公司，在一个一个分析之前，再次说明，这篇文章都是个人观点，仅供和大家讨论。尤其不作为投资建议。我也提前disclose和这些个公司都没有利益关系，也不持有任何这些公司的股票。

ITCP Intercept 1300M

OCA的PBC适应症已经上市快5年了，intercept是revenue generating company，很难和其他纯NASH公司去比估值。
OCA在NASH的NDA前途未卜，新的FDA Chief是否会对最终获批有影响也不好说。但是隔壁的Biogen基本已经认定了自己的aducanumab应该没啥问题。Intercept也在一月份股价涨了40%多（YTD），这背后的原因可能是一鸟在手胜过双鸟在林。毕竟OCA目前还是唯一一个在NASH三期实验达到主要终点的产品。

再回到PBC的故事，OCA不出意外会在2-3年后面对PPAR的竞争（seladelpar, elafibranor both in Ph3 for PBC)，从安全性上来比，FXR比不过PPAR是没跑的（瘙痒和LDL升高），也就意味着OCA in PBC is a dying story。哦对了，还有之前说的PBC上市后研究Ph4里面的安全性隐患的事儿，屋漏偏逢连夜雨。

MTCR Matacrine 173M

去年下半年刚刚上市，公司的主要产品线就是FXR。从专利上看（MET409和MET642结构都未公开），化合物骨架和其他FXR都不一样，这个从Salk institute 拿出来的FXR是公司的核心卖点。
临床二期的结果看，MET409降低肝脏脂肪能力非常强，优于tropifexor和EDP-305，更是远远领先Cilofexor和OCA。瘙痒情况还存在，但是比其他几个FXR好多了。
公司的目标治疗领域是NASH以及IBD，这也呼应了在机理上和临床使用上，GI和Hep应该都是在一起的。FXR受体在肠道有，在肝脏也有，两个都激活好，还是只激活一个好，尤其是从控制瘙痒的角度来看，目前还不清楚。有的公司认定不激活肠道的FXR好，因为Cilofexor OCA都有肠道FXR的激活（FGF19 signal），都有很严重的瘙痒，NGM的Aldafermin（FGF19 analog）也是瘙痒和LDL问题都有。另外也有人说肠道FXR激活一定得要，瘙痒什么的是on target effect。无论怎么讲，如果MTCR能做出来漂亮的MET409 或者MET642的Ph2b活检数据，再加上现在已经证实了的强烈降低肝脏脂肪Ph2a数据，就是有一些瘙痒和LDL升高，大家也都应该没问题。
多一嘴，这个EV的数字应该算合理，尤其考虑到最靠前的产品也才Ph2a，而且还看到了一些潜在的DDI问题。后面的follow up program正在快速跟上，MET642 2022年的Ph2a数据会是个catalyst。

ENTA Enanta 695M

之前的抗病毒领域大拿，做的丙肝药license给了Abbvie，后面RSV和HBV还在继续做，同时基于对肝脏疾病的了解开始做NASH。
公司的主要NASH产品就是FXR，leading program EDP-305,化学结构上看还是胆酸，虽然没有末端的carboxylic acid结构。EDP-305在Ph2a实验里面高剂量组看到了蛮严重的瘙痒，继续做Ph2b的时候挑了两个中间剂量；后面follow up programEDP-297，化学结构还没有披露，但可以确定的是和EDP-305很不一样，IC50也低了一个量级，组织分布也不一样。EDP-297一期数据也快出来了，通过看FGF19和C4应该能对药效有个初步评估。
Enanta的EV参考价值也有限，一是公司有丙肝产品的royalty收入，二是公司有其他几个疾病领域。

MDGL Madrigal 1675M

THR-beta的领头羊，很有可能是第一个上市的NASH产品。
Resmetirom安全性没什么问题，虽然80mg和100mg的剂量调整有点confusing，使得产品很难和其他小分子联合用药，但是不影响上市销售。作为一个能有效降低肝脏脂肪，有没有什么副作用的小分子口服药物，哪怕最后的histology肝脏活检数据不是特别漂亮，只要达到终点，大家估计还是认的。
Madrigal的EV反应的是一个大概率会成药的三期产品，距离上市2年左右。考虑到NASH的市场容量，1.7Bn也没有很夸张。
还有一点，Madrigal公司的创始人夫妇从Roche把这个产品拿出来的时候，就没计划着把产品做到上市销售。坊间传闻说本来计划着二期数据出来之后就出手，但是嫌各个买家报的价格太低，所以继续开始做Ph3.公司一共没几个人，每个人的compensation package都高的让人流口水（average 700K+）.

VKTX Viking 383M

THR-beta目前的runner up，Ph2b的interim今年上半年出来。VK2809（从Ligand pharma拿的）和Resmetirom不太一样，是prodrug 前药，之前Ph2a数据看到降低肝脏脂肪数据比Resmetirom还好。如果Ph2b这个Interim能在更大的patient population重复出来这个数据，估计还得再涨一波。
公司虽然还有其他产品管线，X-ALD啥的，但是主要的故事还是在VK2809的NASH适应症上。公司EV不高一方面是阶段偏早，另一方面是大家对prodrug脱靶分布到其他器官带来的安全性隐患还有一些顾虑，VK2809的活性代谢产物对THR-beta versus THR-alpha选择性不怎么样。激活THR-alpha会产生心脏毒性。

ALT Altimmune 417M

这公司管理层换过血，2018年来中国找合作伙伴的时候，主要靠的是RSV疫苗的故事。后面股价一直上不去，公司换血请了新CEO，也开始主推一个GLP1/GCG的故事。
ALT-801在临床前试验设计的时候一直在和Semaglutide做对比，最终产品的TPP看起来也没计划做糖尿病，反而专注在减重和NASH。临床一期结果今年二季度出来。
ALT也在疫苗领域混了这么多年，Covid这么大的事儿，肯定也得掺和一下。公司有个鼻吸入的Covid vector，临床1/2期结果今年二季度出来。
ALT的EV也不太具有参考性，NASH只占公司管线的一部分。

NGM 1831M

NGM有Merck的战略投资，Merck拿走了Mk3655（FGFR1c/KLB），但是没拿走aldafermin（FGF19）。Aldafermin Ph2b数据今年二季度要出来，如果降纤维化效果很强，那瘙痒和LDL升高的问题大家也会放他一马。未来临床使用上，估计就先上FGF19降纤维化，过几个月再换成小分子口服药物维持，看起来挺合理的。
提一句，aldafermin是今年唯一一个正儿八经的Ph2b biopsy数据。排在现在在做三期的resmetrirom，semaglutide，lanifibranor，aramchol之后，再算上OCA，在这五个之后，aldafermin就是跑的最快的clinical candidate了。如果是Ph2b降纤维化的效果非常好，说不定一个24周的三期就能在F4代偿性肝硬化的患者里面先上市。这么算算，还真不一定会排在其他几个后面。（其他产品的三期实验都是48-72周）
NGM也还有其他治疗领域，包括oncology和用于眼科疾病GA的补体药物。但是公司的估值大部分还是反应在NASH上，其他几个产品都偏早期。

AKRO Akero 795M

FGF21里面hottest kid on the block, 公司管理团队阵容很齐整，把Efruxifermin的潜力释放的很到位。Ph2a实验里面的几个神操作，让大家一下想入非非，FGF21说不定在NASH领域赢者通吃了。只要potency强，降脂肪肯定没问题，降纤维化看上去也不错。但凡能排除安全性的隐患（CNS tremor）和CMC scale up的问题，前途一片光明。
Ph2b实验马上要开始了，主要终点没有选NASH resolution，反而选了fibrosis improvement。如果真能在24周内看到fibrosis improvement，就真的要hit the jackpot。
AKRO的EV是不是fluffy不好说，但是很明确的是在FGF21这个赛道上，Efruxiferminhas all the hype.

ETNB 89bio 233M

FGF21里面的runner up，药效上比BMS的Pegbelfermin好不少，但是和Akero的Efruxifermin比差点意思。
虽然在安全性上可能有些优势，PK上也能支持biweekly dosing，但是进度上落后Akero半年，还是让资本市场有些爱不起来。加上Akero有肝脏活检数据，89bio没有，这又成了减分项。
ETNB的EV，对于一个主攻代谢的FGF21，应该比较合理。如果能把COGS的问题优化一下，价格再定的合理一些，在产品市场潜力上，BIO89-100和Efruxifermin还说不准谁更好呢。

IVAInventiva 498M

同样作为Ph3 candidate，Lanfibranor明显不如resmetirom受待见。一方面因为是个欧洲公司，美国投资人会不自觉的打个折扣，另外更重要的是其他几个PPAR都分分出局，反而是这个一开始不太被看好的pan PPAR给了大家意外之喜。
虽然高兴，但是大家对这个产品的未来前途还不是特别有数，PPAR基本已经证实对降低肝脏脂肪没啥用，就得看长期的降低纤维化了。Fibrosis Improvement这个标准还是比NASH resolution要难一些的。对心血管疾病熟一些的都知道，降纤抗凝都容易，溶栓就难的不是一回事儿了。
IVA也有其他产品管线，包括和Abbvie合作的银屑病产品。所以EV的参考性也有限。

GLMDGalmed 43M

作为Ph3 candiate，Aramchol应该是最不受待见的NASH产品了。一方面是二期结果没有特别出彩，再加上SCD1这个机理也只在De Novo Lipogenesis里面占一小部分，看起来还不如ACC和DGAT得劲，另一方面产品的专利期也不长了，搞得公司还得专门开发一个新的镁盐制剂，然后去把Ph3里面的患者bridge过来。这些国内玩儿仿制药的企业都玩儿的特别转的小伎俩，资本市场不怎么认。
GLMD都要徘徊在microcap的圈儿里了，EV的可参考性就不强了。

其他

NASH领域里还有些其他的别出心裁的小公司，由于体量都比较小，产品的机理也不主流，就不详细展开说了。比如Axecella的蛋白粉（是的，我没逗你，就类似健身吃的BCAA），Lipocine的雄激素，Hepion的cyclophillin inhibitor， poxel的MPC和AMPK，northsea的鱼油，Arrowhead以及Ionis的RNAi等等。

完。

再说几句估值的事儿

一个大的前提假设是创新药都是要卖到全球的，欧美日中国都得卖，如果只在一个市场卖，估值就得打相应的折扣。折扣打得厉害了，研发投入的帐就算不过来了。
想要最终能卖到全球，公司的管理层一边往前推产品研发，一边得持续看着对外合作的机会，不管是global还是territory，也不管是conventional licensing还是其他alternative deal structure（不同适应症，不同剂型，联合用药，option based等等）。
把越多的钱和人（不管是自己的还是合作伙伴的）投入到看准了的产品上来，才能最有效的unlock value。毕竟专利期就20年，Time value of money可是过一天少一点的。
聊到这儿，得说说biotech的CEO到底应该操什么心了。药物发现和早期研发是CSO的事儿，临床研究是CMO的事儿，公司内部day-to-day 是COO的事儿，具体执行融资和预算是CFO的事儿（虽然CEO对公司融资是否成功的影响非常大），CEO该操的心呢，就是对内保证几个CXO都劲往一处使，对外搞定投资人和合作伙伴。说白了，就是人和钱。
这么说来，一个好的investor relation加上一个好的BD，再勾兑些行业经验和个人魅力，好像能拼出来一个CEO。It kinda makes sense, right?