Cell Metabolism:肥胖导致乳腺癌详细机制被揭示

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作者 |刹那小公子

乳腺癌是女性健康的一大杀手,我国近年来乳癌发病率正以每年3%的速度递增,近几十年一直高居女性恶性肿瘤首位。造成乳腺癌发病的原因多种多样,除了遗传、婚育等因素外,不健康的饮食习惯也是造成乳腺癌发病的重要因素。好吃的总是应不暇接,不知不觉就挂上了游泳圈,肥胖不仅仅危害女性的身材,也会直接影响乳腺癌的发病和病情进展。洛克菲勒大学的Cohen团队近期发现,肌酸是介导脂肪细胞和癌细胞之间交流,并调控肥胖促进的乳腺癌的重要中介分子。并为针对性治疗指明了方向。该研究发表于最新一期Cell子刊Cell Metabolism。

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10秒钟带走核心结论:

1.癌旁脂肪细胞中的Gatm促进乳腺癌进展

2.乳腺癌细胞中的Acsbg1促进肥胖人群乳腺癌进展

3.肌酸是连接乳腺癌和肥胖的桥梁

1.癌旁脂肪细胞中的Gatm促进乳腺癌进展

首先,该团队利用高脂食物诱导乳腺癌小鼠肥胖,可以看到,经过12周诱导,小鼠体重升高了大约33%,血糖和胰岛素水平也相应升高。于是,我们得到了一个又胖又有乳腺癌的老鼠。可以看到,胖老鼠肿瘤大小超过普通老鼠进4倍,EDU染色表明其肿瘤细胞复制更强烈,同时伴随着低氧状态的发生(Hif1-a显著上调)。
那么,是什么导致了这种现象呢?该团队猜测,癌旁的脂肪组织可能促进了肿瘤的发生。为了回答这个问题,实验人员选取了癌旁脂肪和肿瘤对侧脂肪(身体镜像部位但没有肿瘤发生区域的脂肪),通过RNA-seq发现,癌旁脂肪代谢通路显著变化,表现为精氨酸和脯氨酸代谢的异常上升。其中,介导肌酸产生的Gatm变化为最显著。同时,在Gatm缺失的小鼠中,肥胖对乳腺癌的促进作用显著降低
那么Gatm是如何促进乳腺癌发生的呢?该团队猜测,Gatm代谢的最终产物,肌酸会分泌到细胞外,而这些过量的肌酸会被周边的癌细胞吸收,从而促进癌细胞的增殖和肿瘤的生长。因此,理论上说,敲低癌细胞中肌酸转运蛋白Slc6a8即可抑制肥胖对肿瘤的促进作用。果然,伴随着肌酸转运蛋白的缺失,癌细胞中肌酸含量显著降低,肿瘤增长趋势也被显著抑制。
因此,作者认为,肥胖导致癌旁脂肪细胞中肌酸代谢核心酶Gatm的上升,高水平的肌酸从脂肪细胞中释放出来,被临近癌细胞所吸收,从而促进了乳腺癌的进展

2.乳腺癌细胞中的Acsbg1促进肥胖人群乳腺癌进展
那么,癌细胞本身是如何被促进生长呢?为了回答这个问题,该团队同样利用RNA-seq分析了普通小鼠和肥胖小鼠中乳腺癌本身的基因表达变化。通过对比发现,来源于肥胖小鼠的癌细胞,其Acsbg1异常升高。该酶属于乙酰-CoA合成酶成员,负责将长链脂肪酸分解为短链脂肪酸,从而促进供能。我们知道,癌细胞增殖是一个异常耗能的过程。因此,该基因成为了最大嫌疑。通过实验发现,无论是敲低该基因,还是通过化学药物抑制该酶的活性,均能够抑制肿瘤的超速增长。因此,Acsbg1理应为肥胖所促进的乳腺癌发展负责。

3.肌酸是连接乳腺癌和肥胖的桥梁

下面一个问题自然而然的就摆在了该团队面前,脂肪组织和癌细胞之间的交流,是如何发生的?目前最大的嫌疑定位于可以跨细胞传递的肌酸身上。Cohen团队怀疑肌酸通过肌酸转运蛋白Slc6a8进入癌细胞,给与Acsbg1犯罪信号,从而给癌细胞体提供足够的能量供应。为了抓住该嫌犯,Cohen团队在过表达Acsbg1的前提下,敲掉了肌酸转运蛋白。实验结果表明,阻断肌酸进入癌细胞,Acsbg1的促癌作用显著降低。因此,肌酸是教唆Acsbg1犯罪的罪魁祸首。

在乳腺癌病人中,作者发现了类似的现象:BMI的高低直接影响了Acsbg1和肌酸转运蛋白的表达,而二者的水平,和乳腺癌病人的病情呈现出负相关关系。因此,合理运动,保持正常的BMI水平,对于治疗乳腺癌具有积极意义。

所以,为了自己的美丽和健康,以及降低乳腺癌的发生风险,每个人都应该养成合理的饮食习惯和运动习惯。

参考链接:https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00056-5

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