史上最赚钱的疫苗之一,为何仍一针难求?

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史上最赚钱的疫苗之一,为何仍一针难求?

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预计阅读时间:15分钟

文|杨维琼 郑洁

编辑|高翼

对于中国的女孩子,有什么事情一定要在年轻的时候完成,除了“谈一场恋爱”、“去大理旅行”等等诗和远方的东西之外,近两年多了一件事,就是打完HPV疫苗。

9价HPV疫苗在大陆上市之前,每年有将近200万女性赶赴香港接种疫苗,2016年,“赴港疫苗团”的人数甚至一度超过了旅行团的人数。两年后,9价HPV疫苗在大陆获批,这群人不用在往返于香港和内地,但仍无法应对越来越多的接种人群,为此,各地疾控中心只能实行摇号政策。

浙江省嘉兴市在7月21号开始的这一轮HPV疫苗摇号中,9价中签率0.88%,4价1.34%;深圳今年第二次九价HPV疫苗摇号中签率不足1.7%,共有42万人参与此次摇号;浙江省绍兴市则是间断预约制,每次可预约人数也在一两百人左右,每天接种频率在30到50人。

低到可怕的中签率、预约时间之长、每日可接种的数额之少,无一不彰显着九价HPV疫苗“一针难求”的现状。

从疫苗的供需数据来看,疫苗困境也是如此突出。

根据中国食品药品检定研究院数据显示,2017年到2020年,我国HPV疫苗的签发量为从146万支增长到1543万支,而2020年,四价批签发722万支,其中九价只有50万支。但需要打疫苗的适龄女性(9-26岁)有1.48亿人,而另一边我国,每年新增宫颈癌发病数超过13万,整体来说呈现出年轻化趋势。

这两年,宫颈癌疫苗靠着互联网媒体和朋友圈的普及,让不少女性有了一个可以抓住的预防机会。而本着“对自己好一点”的心理,大家在接种疫苗时又都希望能接种效果更好的高价疫苗。
但需求上来了,我国获批的宫颈癌疫苗产能上并没有太大变化,所以,“一针难求”并不奇怪。

01

宫颈癌疫苗,进口为主

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国内的疫苗公司大都低调神秘,但今年你一定听过一个名字,叫智飞生物。

借着重组蛋白新冠疫苗的加持,智飞生物从去年疫情开始,股价完成了接近4倍的涨幅,成为A股医药板块最亮眼的那个标的之一。不过,智飞是今年新冠疫苗的研发主力军,同时也是4价、9价HPV疫苗的中国代理商。中国的9-26岁适龄女性,打的每一针4/9价HPV疫苗都要经过它的手。
这两款疫苗的原研厂家是美国知名药企默沙东。本世纪初时,默沙东带着几款疫苗(主要是轮状病毒疫苗、23价肺炎)进入中国时,因为不熟悉国内的疾控体系,营销方面遭遇了严重的水土不服,于是便找了国内资深的疫苗流通公司来帮忙销售,那时智飞生物刚好因为一款重磅疫苗声名鹊起,便很好地承接了默沙东的这份美差。
2016年年初“山东疫苗”事件之后,国务院关于修改《疫苗流通和预防接种管理条例》中,将第七十二条改为第七十四条,增加一款,作为第五款:“疫苗生产企业,是指我国境内的疫苗生产企业以及向我国出口疫苗的境外疫苗厂商指定的在我国境内的代理机构”更加明确了这一细则。于是,默沙东的宫颈癌疫苗的独家代理权,自然也顺利落到了合作多年,知根知底的智飞生物上。
2020年12月22日,智飞生物发布公告,就默沙东公司在中国大陆已取得上市许可的九价HPV疫苗等五种疫苗产品基础采购金额进行统一调整和续展。这也意味着未来三年,这种合作仍将继续下去。
有业内人士表示,智飞生物成功续约的原因,一是目前国内仅有一款国产的2价HPV疫苗馨可宁,默沙东的佳达修9作为唯一一款上市的9价HPV疫苗,未来几年还有很大的上市空间。
但智飞终究只是代理商,虽然这一次代理的量相比之前再一次提高,但具体到多少,能进多少货,最终还得看外企的脸色。

02

从十年拉扯到“火箭速度”

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HPV(Human Papilloma Virus),即人乳头瘤病毒。它是一种通过性传播、皮肤密切接触、母婴传播、医源性感染等途径可感染的病毒,表现症状为寻常疣、生殖器疣等。也是宫颈癌的一大诱因。而当我们谈论HPV疫苗时,总要加上一个前缀:二价、四价或九价。

所谓“价”,HPV病毒的种类数量。例如,二价HPV疫苗所针对的是HPV16、HPV18这两种关键的病毒亚型,约70%的宫颈癌都与之有关。而四价苗、九价苗,则是在HPV16、18的基础上再叠加其他的病毒亚型,以提高预防概率。九价苗的预防范围最广,能够控制92.1%的宫颈癌风险,但售价也更加昂贵,是二价苗的2倍有余。

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目前,市面上的HPV种类主要是:二价HPV疫苗的厂家GSK的希瑞适和万泰生物的馨可宁,四价和九价HPV的厂家都是默沙东的佳达修。虽然二价、四价和九价都是针对HPV病毒的预防,但广大女性都有一种“要打疫苗就打最好的”心态,所以供需的矛盾点便落在了九价HPV疫苗之上。

宫颈癌疫苗21世纪初就有了,为什么近几年才出现在大众视野?
这是由于DNA检测和疫苗免疫原性检测复杂,且缺乏公认标准,学术界和各国监管机构关于疫苗替代终点存有争议,默沙东原研的这一在2006年就在海外上市的四价疫苗,直到2017年才开始在国内上市。
默沙东疫苗在中国做大规模试验时,以2级以上的癌前病变和HPV持续感染的复合指标为终点指标。但审评时,CFDA要求以出现二级以上瘤变为终点指标。于是,2014年到2016期间,佳达修通过反复补充资料,终于在2016年7月12日完成申请。但却在22日进入1622临床自查名单,因此,佳达修国内申请再次陷入停滞。直到2017年5月份,才久违地进入大陆市场。
而这时,距离GSK的二价苗和默沙东的四价呗FDA从采购目录中剔除,用当时部分媒体的话来讲就是:“中国药监局用10年时间,批准了两个全世界的淘汰款上市”。不过,这是因为FDA有了9价宫颈癌疫苗新的选择,而中国才刚刚跑完了二价和四价的审批。
慢的背后是中国的药品监管长时间和国际脱节。
根据中国《药品注册管理办法》,所有进口疫苗被批准上市以前,必须在国内重新开展临床试验,即不采纳海外已有的临床数据。而且,中国在完成本土的临床疫苗项目之后,仍然需要很长的时间来等待审评审批,这也是HPV疫苗在在中国获批异常持久的原因。
但这一情况很快有了改观。
2017年10月,中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,第一条就指出改革临床试验管理,接受境外临床试验数据。
2018年4月12日开始,国家药监局针对国内临床需求,加快临床急需的境外上市新药审评审批工作,共批准7个防治严重危及生命疾病的境外新药上市,其中就包括九价HPV疫苗。
因此,默沙东的佳达修9从申报到获批仅用时3年,并在向国家食品药品监督管理总局药品评审中心(CDE)提交上市申请8天后就获批,被称为“火箭速度”。
有业内人士则认为,早年间除了政策原因之外,整个药监体系对于国外引进的疫苗或者创新药,没有一个特别明确的审批或者技术上的规范,所以在获批上市的时间线上会拖得比较长。“特别是2017年以前,药监局还未加入ICH之前,中国与国外的临床数据不互认,也会拉长时间。”
而这一次,一边是政策的顶层设计之外,另一边也有市场需求在推动。以九价HPV疫苗为例,在中国大陆获批上市之前,不少人赶着在26岁之前,或是去香港、或是出国,都争取要把这个疫苗打了。
“可能因为这个需求确实也比较旺盛,所以他们当时开了紧急的通道,快速地去进行了相关一些数据技术的审批,更多的临床可能放在上市后要求去补充。”

03

何以一针难求?

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9价HPV疫苗8天光速获批,但疫苗不是搞小商品批发,货不能说拉就拉。产能扩张需要按年为单位,慢慢增长。广大女性打不到宫颈癌疫苗的背后,是进口九价HPV疫苗产能不足和其他HPV疫苗供需不协调。

九价疫苗在国内的适应症人群截止年龄为26岁,这成为了一个年龄的分水岭,很多不到26岁的女性优先选择预约进口九价疫苗,一方面是知乎、小红书等社交媒体对接种HPV疫苗的“耳提面命”,另一方面是相对来说捉襟见肘的九价疫苗批签发数量,很多年轻女性成为“陪跑”成为必然。
首先,九价HPV疫苗不仅中国缺,在全球市场也属于产能缺乏的状态。“九价疫苗进口量少、需求量大,供需不足”杭州富阳区疾控中心主任医师李欢龙说。
2010年11月17日,世界卫生组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》,宣布全球194个成员国在2030年实现三个具体目标:第一,女孩15岁前宫颈癌疫苗接种率≥90%。
HPV疫苗在包括美国、澳大利亚、英国等多个国家属于国家免疫规划项目,相当于中国的免费一类疫苗,接种率要在90%以上,这些国家都属于经济发达国家,它们往往选择采购默沙东的九价HPV疫苗。
全球范围内的采购的背后,是对产能要求的大幅提升。按照默沙东的说法,至少到2023年,其HPV疫苗的供给才有可能跟上全球需求增长的步伐。2019年,默沙东已经投入了16.8亿美元以扩充产能,包括两处新厂房和几百个新工作岗位,但建设和生产周期可能长达四年。
“因此,从企业角度讲,默沙东要先保证这些国家的接种计划”,疫苗专家、原上海疾控中心免疫规划所主管医师陶黎纳表示,“企业会优先考虑量大且稳定的销售渠道。”
不过,随着国内市场需求量的明晰,默沙东也在增加对中国HPV疫苗供应。“也就是说,在直飞和默沙东签完新的协议之后,未来几年默沙东HPV在国内的供应量最起码要提升50%。”陶黎纳表示。
国内的供给少量且固定,于是,在分配上则基本靠“抢”。
中国的HPV疫苗属于自费疫苗,疫苗供给大多数在公立疾控中心,即由各区县的疾控中心直接在省级药物采购交易平台向疫苗生产企业采购,再配送到社区医院等接种单位。采购权在省级采购平台,支付权在区县,因此,不同地区HPV疫苗市场的量没有那么稳定。
在九价疫苗市场火爆的同时,整个市场也在尝试去做一定的教育和引导,希望广大消费者能“退而求其次”,打其他低价疫苗。但实际上,四价疫苗也有供不应求的现象。
2021年8月7日,上海市普陀区一家社区医院,在听到工作人员说“九价你起码要等一年”后,李超(化名)打算预约进口二价或者四价HPV疫苗。
在她拿着户口本和身份证建档后,护士告诉她登录“健康云”自行预约,李超发现,如果预约进口四价HPV疫苗,她在线上排858位,线下还有2000位已排队。如果预约进口二价HPV疫苗,她排在第64位,“半年内应该打得到。”护士这样安慰她。
有段时间,进口二价疫苗在国内并不短缺,但是接种者寥寥。
2020年,上海市疾控中心发表了《上海市2017-2019年人乳头瘤病毒疫苗接种率和疑似预防接种异常反应监测》,其中提到,上海市宫颈癌2价、4价和9价疫苗的接种剂次占比分别为7.5%、58.3% 和 34.2%,首剂接种年龄的中位数分别为27岁、33岁和24岁。
宫颈癌4价和9价疫苗的首剂接种人数与供应剂次呈强相关性,即疫苗加大供给时同步首剂人数显著增加,造成上海市HPV 疫苗接种率较低的原因,主要与疫苗供应量短缺有关。
“进口二价疫苗性价比很高,但是大家对进口二价疫苗选择很少,”陶黎纳表示,这主要是由于公众更偏向于九价和四价,致使进口二价疫苗曾经在有的地区“无人问津”,疫苗采购与行政采购平台高度相关,一旦某个地区的进口二价疫苗多了,无法进入市场向相对缺乏地区调配,一般来说,只能过期后退回厂家销毁。
“疾控中心不愿意备货,进口二价疫苗厂家减少供给,”陶黎纳解释,这样一来,进口二价HPV疫苗在有的地区也打不到了。至于国产二价HPV疫苗,目前在国内铺货不多,只在江苏、山东和湖北等省份能接种。

04

国产疫苗公司能否扭转局面?

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2019年12月30日,国家药监局通过优先审评审批程序,批准厦门万泰沧海生物技术有限公司的二价HPV疫苗馨可宁上市,为我国首个国产HPV疫苗。

这款在中国“土生土长”的二价HPV疫苗,与默沙东的四价HPV疫苗和GSK的二价HPV疫苗一样,从研发到上市,也经历了漫长的18年。不同于其他几款疫苗,馨可宁是两针法的HPV疫苗,即9-14岁青少年全程接种仅需2针。而且从价格层面来说,国产疫苗单价比进口疫苗低了近一半。
业内专家认为,在四价HPV疫苗和九价HPV疫苗供不应求的情况下,国产疫苗的上市,提高了HPV疫苗的可接受性和可支付性,并增加了产能,能够更大程度满足大众接种需求。
事实上,顶层也在朝着这一方向往前推,国内不少地区也在努力争取使这个价格高昂二类苗纳入免疫保证。
2020年8月,鄂尔多斯市打响了中国HPV疫苗预防“第一枪”。以准格尔旗作为试点,该市开展了由地方政府主导的HPV疫苗免费接种项目,为13~18岁女性免费接种二价HPV疫苗。厦门市紧随其后,对全市13~14岁半女孩进行HPV疫苗免费接种。
此前中国卫健委在答复两会议案的回复中也提到,“正鼓励有条件的地区积极采用多种筹资模式,逐步开展HPV疫苗免费接种,为推广HPV接种探索适应经验”。
但也有业内专家认为,万泰沧海的二价HPV疫苗,主打9~14岁的低年龄段。这个年龄区间,既不能打四价,也不能打九价,但可以优先用二价进行预防,到了14岁之后,还可以补打其他的疫苗。
“但在国内,还比较保守,一般家长会认为,在这个年龄段的年轻人不会有性行为、也不会传播这个疾病,因此接种意识不是特别高。”上述专家补充到。
因此,总的来讲,当前的国产宫颈癌疫苗,只能尝试去从需求上给广大患者做引导,真正解决HPV疫苗供不应求的,还是需要更高价的产品。
除了已经上市的二价疫苗外,万泰沧海的九价疫苗正在进行三期临床试验,是国内九价宫颈癌疫苗首批进入III期临床试验的公司之一。
此外,沃森生物、上海博唯生物的III期临床试验已经开始进行。国药中生生物、北京生物制品研究所、成都生物制品研究所联合申请的11价重组人乳头瘤病毒疫苗(汉逊酵母)II期临床试验也显示正在进行中。
康乐卫士九价疫苗、上海生物制品研究的四价,还在II期临床试验;江苏瑞科生物技术有限公司、北京安百胜生物科技有限公司联合进行了重组人乳头瘤病毒九价疫苗的I期临床试验显示已经完成……
近十年里,中国有很多本土企业弯道超车从而解决药品供不应求的问题,比如二代抗乙肝药恩替卡韦,正大天晴的仿制药上市后,该药价格一度降至几分钱一片;再比如肺癌药EGFR-TKI,豪森、齐鲁仿制药出来后,不仅产能有了,价格也降至冰点。
在制药行业,中国的患者长时间以来面对两个问题,一个是买不到(产能不足),另一个是吃不起(价格过高),但自从2015年以来的供给侧改革,顶层设计做了一番很好地引导,资本、产业互相搭台唱戏,让各个细分治疗领域的国产替代力量一下子壮大起来。才有了后来的医保谈判,带量采购。
如今,当谈判的价格压得过狠,当集采的脚步走得过快,未来中国的患者会不会再次回到如今宫颈癌疫苗的局面:在海外生产力的压制,而长时间只能去追逐别人的影子,在价格和供给上被别人牵着鼻子走。
未来我们的老有所医,还得靠更富有战略性的顶层设计。

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