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撰文 | 计永胜 责编 | 陈晓雪
编者按
当前，新冠肺炎疫情依然在全球肆虐。
被新冠病毒感染后，部分患者的首发症状表现为嗅觉、味觉减退或丧失等。这些感觉器官功能的改变其实反映的是中枢神经系统（脑）结构或者生理的变化。脑部成像可以清晰地记录到这种变化，但是通过医学影像学手段直接观测新冠肺炎患者中枢神经系统变化的报道很少。德国弗莱堡大学医学中心教授 Jonas A. Hosp 团队通过对15名处于亚急性期且嗅觉和味觉出现异常的新冠肺炎患者的脑部进行PET（正电子发射型计算机断层显像，可通过检测人体的代谢水平判断疾病的发生发展）成像分析后发现，有10名患者的额顶叶位置出现代谢水平下降的现象 [1]。
图1 通过PET检测新冠肺炎患者的脑部代谢变化 | 图源[1]
法国艾克斯-马赛大学核医学系E Guedj团队也用PET方法检测了两名新冠肺炎患者的脑部代谢变化，发现包括嗅/直回（Olfactory/rectus gyrus）、杏仁核（Amygdala）、海马（Hippocampus）、海马旁（Parahippocampus）在内的部位代谢水平降低 [2]。
图2 新冠肺炎患者嗅/直回等部位代谢水平降低（白色箭头）| 图源[2]
上述两项研究为我们了解新冠病毒感染对中枢神经系统的影响提供了一些信息。但是，参与这两项研究的病例数均很少，并且，研究人员是对已感染病人的脑部进行的成像，因此，并不能排除这些变化在患者感染新冠病毒之前就已经存在。而这些生理上的改变是否增强人群对新冠病毒的易感性也是一个未知数。
要解决上述疑惑就需要对比新冠肺炎患者在被病毒感染前后脑部的影像数据。
按照上述思路，英国牛津大学惠康整合神经成像中心（Wellcome Centre for Integrative Neuroimaging, WIN）Gwenaëlle Douaud 团队系统分析了401名新冠肺炎患者在被病毒感染前后的脑部影像资料，发现新冠病毒感染可引起眶额皮质和海马旁回（与嗅觉和记忆相关）的灰质厚度和组织对比度更大程度降低，初级嗅皮质功能相关区域的组织损伤更大，并且脑容量减小幅度更大。该研究成果于2022年3月8日在线发表于《自然》杂志 [3]。
“利用英国生物库资源，我们观察了新冠轻度感染者（而非中度或重度感染）的大脑发生的变化。尽管96%的受试者感染程度较轻，但在感染后平均4.5个月，受试者的灰质体积减少更多，组织损伤更大。他们在完成复杂的认知测试的能力上也表现出了更大幅度的下降。这种认知水平变化与大脑异常有关。新冠感染所造成的负面影响在老年人中更为明显。”论文通讯作者 Gwenaëlle Douaud 接收媒体采访时表示 [4]，“未来我们将继续运用脑成像的方法来监测上述脑组织损伤能否会在长期得以恢复。”
该论文分析的病例来自英国生物样本库（UK Biobank），总共785人（年龄覆盖15到81岁），均进行过两次脑扫描（平均间隔38个月），并且接受过认知测试。其中有401人（15人住院）在两次脑扫描之间检查出了新冠病毒感染，新冠确诊和第二次脑部影像检验的平均间隔时间为141天；另外384人作为年龄和性别匹配的对照组。
研究人员分别将所有新冠感染者（401人）、新冠感染未住院者（386人）、新冠感染住院者（15人）与对照组（384人）的297 种嗅觉相关脑影像表型（imaging-derived phenotypes, IDP）进行了对比。综合三次分析，研究人员共发现感染组和对照组有68个显著差别的变化，两组差别在0.2 -2%之间，并不是非常明显。差异最大的四个脑部区域分别是在颞梨状皮质和嗅结节的功能连接区域，以及海马旁回和外侧眶额皮质。新冠患者个体之间脑部影像变化也不尽相同，其中56%患者为颞梨状皮质连接区，62%为嗅结节连接区，57%为左侧海马旁回，60%为左侧眶额皮质。
图3 新冠病毒感染前后患者脑部嗅觉相关区域的影像变化 | 图源：[3]
通过进一步分析，研究人员发现新冠肺炎患者的整体脑容量（Global measures of volume）和小脑左侧也相对变小，扣带回皮质厚度降低，与对照组差异在0.2~2%之间。其中差异最大体现在海马旁回和尾侧前扣带回皮质，而小脑左侧变小可能与该研究发现的新冠肺炎患者的认知水平降低有关。
需要说明的是，该研究还对比了普通肺炎患者脑部成像变化和相应对照组的区别，也发现一些组间差异的影像特征，但与新冠肺炎的对比结果并无重叠。这也说明，研究得到的脑部变化数据均与新冠病毒感染相关。
这是迄今为止唯一的比较新冠肺炎患者在感染前后脑组织损伤变化的纵向影像学研究，并且参与研究的病例众多。从当前研究数据看，新冠病毒感染的确会给患者中枢神经系统嗅觉相关区域造成损伤，虽然和对照组比较来看变化的幅度属于中等。论文在结尾也指出了研究的局限性，包括没有对患者的病情进行严格分级、没有鉴定患者具体感染的病毒毒株等。同时，这些脑部损伤是病理损伤的扩散还是病毒本身造成的，以及受累脑部行使的功能（例如海马负责记忆）是否下降以及未来能否恢复仍需要进一步研究。
参考文献：
[1]Hosp JA, Dressing A, Blazhenets G, et al,. Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain. 2021 May 7;144(4):1263-1276. doi: 10.1093/brain/awab009.
[2]Guedj E, Million M, Dudouet P, et al,. 18F-FDG brain PET hypometabolism in post-SARS-CoV-2 infection: substrate for persistent/delayed disorders? Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021 Feb;48(2):592-595. doi: 10.1007/s00259-020-04973-x.
[3]Douaud, G. et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04569-5 (2022)..
[4]https://www.ox.ac.uk/news/2022-03-07-brain-regions-related-smell-show-decline-following-mild-covid-19
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