头发脱落作为一种正常的生理现象伴随人的一生，然而对于众多男性而言因雄激素造成的脱发会对其个人形象造成严重影响。多年以来，雄秃的临床治疗处于沉寂状态，由于传统药物难以忽视的副作用，不少雄秃患者选择通过毛发移植等方法提升“发量”。本文将重点介绍一款进展较快，有望打破雄秃临床治疗格局的创新药，由开拓药业开发的雄激素受体抑制剂–福瑞他恩。 雄激素脱发（Androgen alopecia，AGA）过去也被称为脂溢性脱发或早秃，是一种表现为毛发进行性减少的疾病，男性和女性均有可能患上该病。雄秃男性患者和女性患者的临床表现有一定差异，男性主要出现前额发际后退和头顶毛发变少、变细；而女性患者主要表现为头顶毛发的变少和变细，并不出现发际线后退的表现。目前，临床上使用基本型和特定型分级法（BASP）进行患者定级。 雄秃不仅对男性的影响要大于女性，还具有种族差异。总体而言，白人男性患雄秃的比例要高于亚裔或非洲裔男性。此外，吸烟、营养不良、压力、年龄增长等因素都会造成雄秃的发生或加剧。据弗若斯特沙利文分析及预测数据，2018年我国共有9280万男性患有不同程度的雄秃，而至2028年时，将会增长至9780万人。 研究发现，男性阉割者并不会发生雄秃，但在基于雄激素替代疗法（如睾酮）后会使雄秃相关基因易感者出现脱发现象。停用相关疗法后，脱发现象随即停止，表明雄秃与雄激素有关。雄激素可以促进胡须、头发等毛发的生长，但会对头皮特别是额头部位的毛发生长形成抑制。在人体内，主要有5种酶参与雄激素的激活与失活（见下图）。其中，睾酮或雄烯二酮（女性体内雄激素主要形式）会被5α-还原酶催化转化为5α-二氢睾酮（5α－dihydrotestosterone，5α-DHT），5α-DHT与雄激素受体（AR）结合，诱导或抑制下游靶基因的转录，使毛囊微小化直至消失，最终导致脱发的发生。 雄激素在体内的激活与失活
目前，雄秃的临床治疗药物为米诺地尔（Minoxidil）和非那雄胺（Finasteride）。其中，米诺地尔于1988年获FDA批准用于治疗用途；非那雄胺口服剂型于1997年获FDA批准用于治疗雄秃，喷雾剂剂型自2020年起陆续在卢森堡、意大利等国家获批上市。此外，近20多年来，除度他雄胺（Dutasteride）在日本、韩国获批治疗雄秃外，该治疗领域内尚无创新药获批上市。 上述两种药物均存在临床治疗缺点。目前，米诺地尔的作用机制尚未阐明，在临床治疗时需要较长时间产生疗效，且对部分患者而言即使长期服用也无法取得明显效果。非那雄胺则是通过系统性抑制雄激素DHT的合成刺激头发生长，但由于其作用机制会导致全身性雄激素减少，进而导致性欲减退、勃起功能障碍等副作用的产生，限制了患者的用药意愿。 目前，面对显著的临床用药需求，全球范围有多款雄秃适应症在研管线： 福瑞他恩（KX-826)）是由开拓药业开发的同类首创小分子AR拮抗剂。与非那雄胺系统性抑制雄激素DHT合成从而刺激毛发生长不同，福瑞他恩通过与标靶组织者中的雄激素竞争结合雄激素受体，从而在局部抑制雄激素及其受体所介导的信号通路的传导。这一机制在阻断信号传到刺激生发的同时，避免了系统性雄激素水平的降低及因此带来的临床副作用。 2018年12月，开拓药业启动了针对福瑞他恩的随机、双盲、安慰剂对照、单中心的I期及Ib期临床试验，试验组受试者分别接受0.5、2、6、12及24毫克/人/天的福瑞他恩酊剂，对照组使用安慰剂在背部随机使用。 试验结果显示，在安全性方面，试验过程中未出现如死亡等严重不良事件，有55%的受试者在单剂量阶段出现24宗轻度不良事件，其中15宗被确认为与试验药物有关，大多数不良事件为接触性皮炎，且在短时间内康复。 在药代动力学方面，循环血药量极低。福瑞他恩（下图左）及其代谢产物KX-928（下图右）的血药浓度随着剂量增加而上升。 基于I/Ib期临床试验结果，开拓药业启动了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。共纳入120名受试者，以评价福瑞他恩对治疗成年男性雄激素性脱发的有效性和安全性。临床试验的主要终点为目标区域内非毳毛数量变化（治疗24周与基线的平均变化）。 2021年9月，开拓药业宣布该项试验达到主要终点，福瑞他恩治疗雄激素性脱发安全性良好，研究过程中大多数不良事件为轻度，且未出现严重不良事件。5毫克（0.5%）福瑞他恩被确定为中国III期临床试验的剂量。随后，公司于2021年11月宣布，福瑞他恩治疗男性雄激素性脱发的注册性III期临床试验获NMPA同意开展。该项试验采用随机、双盲、多中心、安慰剂对照的试验设计，计划入组416例受试者，试验时间为24周，主要终点同样为24周结束时，目标区域内非毳毛数量（TAHC）对比基线的变化。 目前，福瑞他恩正在美国开展AGA适应症的II期临床试验。针对痤疮适应症，福瑞他恩完成中国I期临床试验，II期临床试验即将启动。 痤疮发病机制
据弗若斯特沙利文分析及预测数据，受益于福瑞他恩和相关临床管线进入商业化阶段，我国雄秃治疗药物市场规模将会加速增长，预计至2028年将达到47.33亿元。雄秃的临床治疗将会迎来全新格局。 1. Androgenetic alopecia: a review. Endocrine. 2017 Jul 2. Androgen action on human skin — from basic research to clinical significance. Exp Dermatol. 2004 4. 公司公告
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