ADC技术的专利布局策略分析

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荣昌生物是具有全球化视野的生物制药企业,致力于发现、开发、生产和商业化同类首创、同类最佳的生物药物。已于去年11月在港股成功上的荣昌生物,近日又向上交所递交招股书,谋求在A股科创板上市。荣昌生物研发平台由(1)抗体和融合蛋白平台、(2)抗体-药物偶联物(ADC)平台和(3)双功能抗体(Hibody)平台组成。荣昌生物的目前核心产品为:泰它西普(RC18)、维迪西妥单抗(RC48)与RC28,其中泰它西普和维迪西妥单抗已在国内获批上市进入商业化阶段。

在分析了荣昌生物的相关专利后,笔者认为荣昌生物专利布局策略主要为:(1)围绕核心产品布局;(2)根据管线研究进度,控制相关专利申请及公开进度

下面笔者将结合具体管线,具体分析其专利布局。

1. 抗体和融合蛋白平台
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图1.抗体和融合蛋白平台的专利分布

1.1 RC18

作为核心产品之一,RC18是重组B淋巴细胞刺激因子(BLyS)/增殖诱导配体(APRIL)双靶点融合蛋白,目前在系统性红斑狼疮(SLE)适应症已经获批上市,并被纳入国家医保药品目录。如图1所示,在RC18的基础专利(CN101323643B)揭示了TACI-Fc融合蛋白T2相关信息,T2蛋白由TACI的第13至118位氨基酸序列与免疫球蛋白IgGI Fc融合而成,该蛋白能够克服天然TACI降解的问题。
此后,荣昌生物请求将优化的TACI-Fc融合蛋白对于视神经脊髓谱系疾病(NMOSD)和多发性硬化症(MS)的应用。事实上,同样是对于TACI进行优化的Atacicept(阿塞西普),在其临床试验中,相关数据显示其可能无法治疗NMOSD和MS。Atacicept最初由biotech公司ZymoGenetics研发后转让给德国默克;在多种适应症的临床研究不顺利的情况,2020年11月默克已经将Atacicept授权给了Vera Therapeutics。而荣昌生物布局NMOSD和MS适应症专利亦表明其对于RC18对于NMOSD和MS治疗效果信心,目前RC18对于NMOSD和MS适应症的临床试验分别处于临床III 期和II期。
而后,我们可以看到荣昌生物布局了优化了Fc区域的TACI-Fc融合蛋白的制剂(WO2021115321A1),以及优化Fc区域的TACI-Fc融合蛋白(WO2021128027A1);其中,对Fc区域序列进行优化,以减少补体结合或固定从而降低补体依赖的细胞毒性(CDC)效应。

1.2 RC28

RC28是用于治疗眼部疾病的VEGF/FGF双靶点融合蛋白,也是荣昌生物的核心产品之一。这一管线的吸睛之处,可能在于房健民博士与康弘药业(拥有同治疗领域上市药物康柏西普的专利权)之间的恩怨纠葛。由于房博士是康柏西普的发明人,因此大多人的疑惑在于RC28是否在康柏西普基础改进而来?
如图1所示,荣昌生物在基础专利(CN102219859B)保护VEGF/FGF双靶点融合蛋白28#(即对应于RC28),该专利中保护了VEGF 受体1、VEGF 受体2 和FGF 受体1 的胞外结构域与人IgG1组成的融合蛋白。而康柏西普在其基础专利保护了由VEGF受体1 和VEGF 受体2 的胞外结构域与人IgG1 组成的融合蛋白。因此, RC28在靶点、分子结构、作用机理方面均是不同康柏西普的。
此外,RC28的与VEGF结合片段来源于现有技术,而与FGF结合片段则为荣昌生物自主开发,因此对于该片段亦于独立申请进行保护(CN102219860B)。进一步地,荣昌生物在CN106084062B专利把保护了结构优化的VEGFR-FGFR融合蛋白,其具有更高稳定性和亲和力。并且,由于发现了VEGFR-FGFR融合蛋白对于纤维化疾病过程中标志物的影响,荣昌生物进而申请了VEGFR-FGFR对于纤维化相关疾病的制药用途专利(CN112206309A)。

1.3 RC98

RC98是一种新型PD-L1单克隆抗体。目前,对于RC98,荣昌生物仅公开一个申请(CN113795510A)。而根据荣昌的公开资料显示,RC98也具有与荣昌生物的其他药物(如RC48和RC88)联合治疗以提升疗效的潜力。同时,12月10日荣昌生物宣布了RC48与君实生物的PD-1单抗(特瑞普利单抗)治疗围手术期肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新药临床研究申请(IND),已获国家药品监督管理局(NMPA)正式受理。因此,我们亦不难预期未来将会见到荣昌生物关于RC98与RC48或RC88联用的专利申请。

2. 抗体-药物偶联物平台
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图2. 抗体-药物偶联物平台的专利分布,加粗部分为ADC的Linker+药物部分

2.1 RC48(维迪西妥单抗)

核心产品之一RC48是荣昌生物自主研发的新型ADC 产品,用于治疗人类表皮生长因子受体2(HER2)表达(包括低表达)的实体瘤。2021 年6 月,RC48用于治疗胃癌在国内获附条件批准上市。
如图所示,RC48的基础专利(WO2015074528A1)公开了:HER2单抗- Mc-Vc-PAB linker-MMAE(微管蛋白抑制剂)。由于发现RC48在治疗尿路上皮癌的突出疗效,荣昌生物申请了WO2020042941A1的申请。
进一步地,荣昌生物布局RC48在诊断免疫组化检测Her2的应用(CN111670201A)。同时,我们亦可以看到荣昌生物在积极布局RC48与化学药的联用(CN112402616A & CN112353947A),以达到协同治疗肿瘤的效果。

2.2 RC88

RC88是一种间皮素(MSLN)靶向ADC,用于治疗MSLN 阳性实体瘤。RC88的结构包括MSLN 靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素(MMAE)。RC88 采用了荣昌生物自主研发的创新桥接技术进行抗体、药物连接。
如图2所示,基础申请CN107921030A公开了靶向MSLN的ADC (MSL-C75),通过自主的桥接技术提升RC88稳定性。但是,该专利中主要涉及Linker(C75:Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE)的优化,并未公开靶向MSLN的抗体部分。同时由于该申请保护Linker优化方案,其同样可能用于优化现有其它管线ADC药物的可能。
而后,在 CN110740754A专利申请公开了靶向MSLN抗体部分,并且同时对于Py-MAA-Val-Cit-PAB-MMAE制备工艺进行了保护。此外,荣昌生物还对利用RC88进行MSLN免疫组化检测的专利申请(CN110531077A & CN110531083A)。

2.3 RC118

RC118 是靶向 Claudin 18.2 的抗体偶联药物,是由抗人 Claudin 18.2 抗体通过连接子与微管抑制剂MMAE偶联而成。而其中Claudin 18.2 抗体部分是引进了祐和医药(百奥赛图子公司)的Claudin 18.2单克隆抗体,但目前荣昌生物公开专利尚无该ADC药物相关信息。笔者亦检索了祐和医药的相关专利,未发现相关抗体专利。
但如图2所示,在一项关于ADC药物linker的专利申请CN111433188A中,笔者发现其公开了靶向Claudin 18.2的ADC,但未公开Claudin 18.2抗体信息。但如同RC88的专利布局意义一样,荣昌生物有可能先在linker优化申请中将ADC药物linker先进行保护。因此,该专利中公开的ADC药物:Claudin 18.2-A’-7-VC-PAB-MMAE的linker很可能就是RC118所采用的linker。

2.4 RC108

RC108是一款抗c-Met ADC药物,暂未检索到相关专利申请。
3. 双抗Hibody平台
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图3.双抗Hibody平台专利分布
荣昌生物的双功能抗体平台称为“Hibody”,据称其具有更优越的蛋白表达,更容易实现CMC生产。目前,已公布的管线中RC138、RC148和RC158为双抗产品,但相关作用靶点均未公开。由于双抗的产品信息披露较少,在专利方面公开信息亦不多,目前仅有一个与双抗相关的PCT申请。从该PCT申请(WO2021185337A1)的权利要求看,该申请更多旨在保护双抗平台,列举了大量不同靶点的组合。但由于其实施例仅为图3所示的三种方案:(1)Hib-PDC:第一结构域靶向PD-1+第二结构域靶向CD28,(2)Hib-PDV:第一结构域靶向PD-1+第二结构域靶向VEGF,(3)Hib-PLT:第一结构域靶向PD-L1+第二结构域靶向TGF-β。因此,目前该案权利要求可能在将来审查程序中将面对不小的挑战。
其中,Hi-PDC与HI-PDV的PD-1的结合结构域相同。该申请中同时引入了默克一项专利(WO2015118175A2)的类似双抗作为对照,而荣昌生物的三个双抗具有显著优于对照蛋白的表达量。此外,巧合的是,荣昌生物公开了3条双抗平台管线(RC138、RC148和RC158),而该申请中正好提供了3种不同双抗实施例。因而,该申请中实施例可能揭示荣昌生物在双抗管线的靶点信息。

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