顺势而为：回顾2021

2021年FDA批准50 款新药，继续保持远高于历史平均水平的产出。但这样高产出并未打消投资者对生物技术产业的悲观情绪，今年生物技术指数XBI下滑20%、虽然道琼斯上扬20%。年度最成功药物都与新冠这个惹了大祸的毛头小子有关，尽管新冠给全世界带来巨大灾难但从生物学角度看这个病毒相对简单，无论疫苗、抗体药物、还是小分子抗病毒药物都以创纪录速度上市，这说明新冠尚未修炼成精、在人类高新技术围攻下节节败退。与新冠形成鲜明对照的是那些在大风大浪中生存下来的传统疾病、如晚期肿瘤和阿尔茨海默症等，制药业面对这些老奸巨猾的老江湖仍然显得力不从心。

全面迎击新冠的辉瑞是今年最大赢家。不仅疫苗已经赚的盆满钵满，还以创纪录速度上市了首款口服高效抗新冠病毒药物Paxlovid、预计明年会有数百亿的新冠收入。历史上辉瑞以大手笔收购闻名，虽然号称要改变消费习惯但如今手上有大量现金估计明年会有较大并购举动。坚持围攻中枢推行疾病这个百毒不侵传统顽疾的百健则相反，在一系列高风险疾病的临床试验败下阵来。虽然成功上市了粉状蛋白抗体Aduhelm，但惹来朝野一片质疑声、成为史上最差launch之一。BIIB市值直线下滑，昨天还传出要被生物类似药客户三星收购的谣言。顺势而为、趋利避害，识时务者为俊杰。

新冠毕竟是个突发事件、而非平衡状态下的结构性难题，多数药厂和生物技术公司还是要解决新冠之后会长期存在的传统疾病。生命是高度有序的复杂结构，从DNA到RNA到蛋白到各种代谢物的异常都可能导致有序程度的下降或有序时间的缩短、是为疾病。而现在的生物技术可以在生命信息链每个水平来纠正疾病的发生，从基因疗法、基因编辑到RNAi到蛋白抑制剂和降解剂到荷尔蒙疗法现在都有相当成熟的技术支持。遗憾的是这些技术也都还有自己的短板，如核酸药物的递送问题、蛋白抑制剂的选择性问题等。而目前还是未满足医疗需求的疾病也都是过五关斩六将的顽疾，并非等闲之辈。一寸山河一寸血，任何一点进展都非常困难。

今年基因疗法频频遭遇路障， DMD基因疗法SRP9001对照试验中被安慰剂逼平，而BMN307 和AT132分别因为致癌风险和肝毒性而被FDA叫停、VEGF基因疗法ADVM-022则造成患者用药眼失明。但基因编辑技术开始暂露头角，CRISPR改造异体CAR-T疗法显示一定早期疗效、Intellia凭借6位ATTR患者的生物标记数据引来一片尖叫声。RNA技术逐渐进入主流，半年给药一次的降血脂RNAi药物Leqvio终于上市。Dicerana被诺和诺德高价收购，很多人预测最后的贵族Alnylam很快会落入诺华囊中。ASO大佬与AZN达成数十亿美元合作，ALS药物Tofersen虽然失败但在这个我们所知甚少的顽疾还是显示一些罕见的疗效信号。Flagship经过几年孵化推出首家tRNA平台公司Alltrna。

抗体衍生物技术也开始迎接大考。PD-L1/TGFb双功能抗体药物M7824连续失败令这个双抗技术代言人暗淡离场，Fc改造HER2抗体Margenza在一个三期临床试验中被一代HER2抗体赫赛汀逼平。明星ADC药物Enhertu在HER2阴性乳腺癌患者也产生较好响应率，说明ADC仍有组合药物成分、弹头单方活性也是重要疗效来源。这些案例说明药物离理性设计还有距离。

与此相呼应的是高质量理性设计的NGF抗体和HIF-PH抑制剂都在终点线前跌倒。KRAS抑制剂仍然吸引大批厂家的追逐，但这类药物仍受成药性限制，只有部分亚型可成药、应答时间也并非最理想。缺少单方疗法的TIGIT依然被寄予厚望，多个资产被大药厂高价收购。跟踪临床偶然发现虽然规避了临床前到临床的转化风险但也并非一帆风顺，牙龈蛋白酶抑制剂在阿尔茨海默症、IL-1 beta抗体canakinumab与多西他赛联用在晚期肺癌的临床先后失败。

基于NK细胞的新疗法是今年的一个主要突破之一。从Fate的诱导性多能干细胞(iPSC)改造NK细胞疗法CAR-NK疗法到AFMD的NK细胞engager（ICE）和脐带血NK细胞都在早期临床显示较大潜力。免疫疗法终于迎来新的突破，Lag3抗体成为第三个在晚期临床显示疗效的新型检查点抑制剂。今年第一个疟疾疫苗终于正式上市，SGLT2抑制剂恩格列净和超小分子Esbriel今年先后在HFpEF这个心血管疾病最大未满足医疗需求临床试验中显示疗效。

国内今年CDE出台肿瘤药物评价新标准、增加了肿瘤药物上市难度，但肿瘤仍是一个远未解决的健康难题、创新空间巨大，提高标准不应该成为退缩的理由。当然二级市场整个生物技术板块都表现乏力，迫使全体制药界思考未来的生存模式。社会剩余财富在增加、人口在老龄化，社会对真正好药的需求是刚需。中国制药业需要模仿成功的新药发现模式而不仅仅是成功产品，一个真正创新的时代已经悄悄来临。年轻的中国生物医药产业要相信“our finest day, is yet unknown”。

新年快乐！

原文题目：原创 | 顺势而为：药源回顾2021

顺势而为：回顾2021

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