2021年已经接近尾声，过去五年国内新药研发迎来突飞猛进的发展，创新药取代仿制药成为国内生物医药行业的主旋律。以抗体新药为例，2015年以来迎来指数级增长，今年申报数量将突破200款。
小分子新药申报同样迎来爆发，今年申报数量已经超过260款。
回顾生物医药行业的2021年，我们梳理了以下几个关键词。
关键词1
新冠疫情
轻症治疗方面，再生元、礼来/君实、阿斯利康、Vir Bio、腾盛博药的中和抗体陆续获批。对Delta、Omicron等主要突变株保留广谱中和活性的仅Vir Bio和腾盛博药两家。
重症方面，IL-6R抗体失败，GM-CSF抗体疗效有限或失败，CD24-Fc一度获得较好数据，但FDA要求补充数据而拒绝批准，默沙东4.25亿美元引进后选择终止开发。
接近年底，新冠治疗的焦点为口服药的进展，辉瑞Paxlovid对于轻症高风险患者的有效率为89%（降低住院或死亡率），对于低风险患者降低住院率70%（但患者报告的症状连续四天减轻终点未达到），默沙东Molnupiravir的有效率从中期的50%降低到30%。两者获得的FDA的批准。开拓药业普克鲁胺巴西重症和轻症的有效率都极高，但轻中症美国三期临床中期的主要终点未达到，计划后续调整为高风险人群。
关键词2
研发日
恒瑞医药孙飘扬的主题是“去凉快的地方”，具体策略包括疾病切入全覆盖、Fast Follow跟踪靶点前移、新技术新药物形式布局等。百济神州研发日披露的重点包括临床前团队的大力扩充，从2018年150人迅速扩充到2021年的800人，披露了ISAC、PROTAC、双抗/多抗等多种新技术新药物形式的布局。信达生物披露了双抗、前抗体、ISAC等多种新技术新药物形式的布局。德琪医药发力自主研发，披露了PD-L1/4-1BB双抗、CD73小分子抑制剂、ATR抑制剂、Claudin18.2 ADC、KRAS G12C、CD24抗体、PD-L1/B7-H3、LILRB抗体和Axl-Mer等在研新药。英派药业系统介绍了合成致死领域的系统布局，先声药业介绍了新技术的积极布局，包括CD3双抗、ADC、NK募集双抗、细胞因子、PROTAC、人工智能等。
关键词3
PD-1/PD-L1
今年国产PD-1的一个焦点是出海竞争，去年下半年，信达生物PD-1以10亿美元授权给礼来。今年1月，百济神州PD-1以22亿美元授权给诺华，诺华自研PD-1效果不佳选择重金引进替雷利珠单抗。今年2月，君实生物PD-1以5.3亿美元授权给Coherus。
第一梯队之后，誉衡药业、康方生物/正大天晴的PD-1抗体，康宁杰瑞/思路迪/先声药业、基石药业的PD-L1抗体已经获批上市。8款已经上市的国产PD-1/PD-L1体现了各种差异化设计。
关键词4
checkpoint
在此背景下，各大药企开始扫货，百时美施贵宝15.6亿美元引进Argenus的TIGIT双抗，葛兰素史克21亿美元引进iTeos的TIGIT抗体，诺华29亿美元引进百济神州的TIGIT抗体，吉利德引进Arcus的TIGIT抗体。此外，信达生物、泽璟制药申报了PD-1/TIGIT双抗，普米斯生物、圣和药业申报了PD-L1/TIGIT双抗，复宏汉霖PD-L1/TIGIT抗体已在澳洲获批临床。康方生物PD-1/CTLA-4双抗+TIGIT抗体联合治疗的一期临床已经启动。
百时美施贵宝的PD-1+LAG-3在黑色素瘤三期临床获得成功后，百济神州以7.72亿美元引进维立志博LAG-3抗体的海外权益。
关键词5
ADC
传统ADC火热的同时，新概念ADC也层出不穷，但今年来早期临床连连遇挫。Bolt的抗体偶联TLR7/8激动剂、Silverback的抗体偶联TLR8激动剂、Cytomx的前抗体ADC，早期临床疗效都非常有限，给相关领域的发展蒙上一层阴影。
关键词6
双抗/多抗
一些热门靶点组合也面临较大的不确定性，如PD-L1/TGFβ双抗M7824相继在非小细胞肺癌、胆管癌失败。
关于双抗底层技术，可以参见中国双抗技术全梳理一文。恒瑞医药（HOT-Ig）、百济神州、荣昌生物（Hibody）头部药企等也开始搭建双抗技术平台
关键词7
mRNA
新冠之外，Moderna的巨细胞病毒mRNA疫苗已经启动三期临床。BioNtech在mRNA的技术研究方面更为广泛，包括新抗原疗法、 CARVac、自免mRNA、mRNA表达细胞因子和抗体等。
国内方面，艾博生物先后完成3亿美元和7亿美元两轮融资，斯微生物完成12亿元融资。康希诺、北京科兴、中微所等也加入新冠mRNA疫苗的研发竞争。嘉晨西海主要开发肿瘤mRNA疗法，与君实生物、天境生物等达成多项合作。2021年6月，BCG在Nature发表的文章统计了不少国内mRNA企业的研发管线。
关键词8
siRNA
Vir Bio的乙肝siRNA+干扰素初步临床数据积极，有望实现功能性治愈。
国内方面，瑞博生物科创板IPO终止，圣诺制药将于12月30日在港交所挂牌上市，成为国内小核酸药物第一股。豪森药业在一周内完成2项siRNA合作，齐鲁制药3亿美元引进Arbutus的乙肝siRNA疗法。
关键词9
新药内循环
关键词10
创新药出海挫折
2021年4月，康柏西普国际三期期临床失败，14亿元资本化开发支出转化为2020年的当期损益，导致净利润从8.4亿元变为-2.7亿元。康弘药业在北京亦庄重金建设的生产中心，估计只能转为CDMO之用。
2021年11月，康乃德宣布IL-4R抗体CBP-201治疗中到重度特应性皮炎的全球二期临床达到主要终点，将在2022年中启动三期临床。消息发出后，康乃德的股价却大跌55%，主要是市场推测其疗效数据不敌Dupixent的历史数据，市场前景黯淡。
2021年9月，万春药业宣布普那布林三期临床成功，股价反跌33%，2021年12月，FDA拒绝批准普那布林上市。FDA认为一个三期注册临床不能充分证明治疗获益，要求进行第二项注册临床，以获得充分证据支持CIN适应症的获批。
2021年12月，开拓药业宣布普克鲁胺美国三期临床中期分析数据未达到主要终点，后续将调整入组标准为高风险患者人群，开拓药业股价下跌70%。
关键词11
新靶点、新技术
再生元全力打造基因中心，寄望于基于功能基因组学数据完成靶点发现-验证-转化的全流程，颠覆传统的药物研发模式。目前披露信息，再生元已经发现肥胖新靶点GPR75、降脂新靶点B4GALT1等。
陈列平发现肿瘤免疫联合新靶点CD93、李红良发现NASH新靶点ALOX12、法国科学家发现自免新靶点ChemR23、美国科学家发现一型糖尿病新靶点SerpinB13、肿瘤免疫新靶点PLA2、香港中文大学科学家发现肝癌新靶点HDAC8等。
国内方面，原始创新也日益涌现，饶毅的原基华毅研发睡眠调节和节律调节药物，其首个新药已经递交IND，王晓东维泰瑞隆研发细胞凋亡相关药物，首个药物RIP1抑制剂已经获批临床，邵峰的炎明生物研发细胞焦亡机制相关药物等。
12
总结
新时代，充满希望。
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