关羽于攻打樊城时右臂中毒箭落马，此后每逢阴雨之日伤患处常有骨痛感，神医华佗用破臂刮骨之法为关羽疗伤，期间这位神勇武将面不改色，饮酒食肉，与马良弈棋谈笑，传以后世刮骨疗毒佳话。“刮骨疗毒”这简简单单的四个字就给人展现了一幅生动而又“肉痛”画面，同时这也是一种极富代表性骨病治疗方法。随着人们对骨研究的愈发深入，刮骨对普罗大众而言似乎已成为了遥不可及的传说（某些骨髓炎可能仍需要“刮骨”），而现如今反倒是骨质疏松和骨肿瘤相关病症困扰了相当部分的人群。无论诊断或是治疗哪种骨相关疾病，都离不开最直接的三种骨骼细胞：破骨细胞（osteoclast，OC，一种多核细胞），成骨细胞（osteoblast，OB）和骨细胞（osteocyte）。顾名思义，OC与OB互相对立，分别行使骨吸收（bone-resorption）和骨形成（bone-formation）的功能，而骨细胞是成熟的骨组织细胞，对维持骨代谢具有重要作用。严格调控的骨转换取决于OC和OB两类细胞系的平衡，激素、炎症或细胞因子的变化都可能引发骨相关终身性疾病，如骨质疏松和骨量增加（骨硬化病）等，而OC和基质细胞的异常又成为了骨巨细胞瘤发病的关键因素。随着分子生物学的发展，信号通路不断被人们揭露，其中一条和骨代谢密切相关的经典通路成为了人们关注的焦点，那就是RANKL/RANK/OPG通路（见下图）。来源：Nagy et al (2015) RANK全称Receptor Activator of Nuclear Kappa-B，RANKL是其配体（ligand），OPG为骨保护素（osteoprotegerin）。上世纪90年代末，人们就发现了RANKL/RANK通路的活化能诱导OC的形成，几乎在同一时期， RANKL在活化T淋巴细胞表面也有一定表达，提示免疫介导的慢性炎症也可能导致骨流失相关疾病。RANKL是肿瘤坏死配体超家族成员11，还被称为破骨细胞分化因子，已知有两种RANKL的受体，分别是OC膜表面的RANK和主要由OB分泌的可溶性诱捕受体（soluble decoy receptor）OPG。骨吸收刺激因子、多种细胞因子（如MSC-F）都会促进OB的RANKL表达，RANKL让破骨前体细胞（OC precursor）向OC分化，而OPG的存在能抑制RANKL-RANK通路，从而抑制破骨细胞形成和骨吸收。此外，成熟的OC同样会表达RANK和RANKL，以此可延长OC存活时间并增强其骨吸收活性。OB和OC的功能还受其他多种激素、细胞因子调控，如甲状旁腺激素（PTH）及相关蛋白，类固醇激素、1,25(OH)2D3、前列腺素、TNF-α、IL-6、MSC-F、雌二醇（E2）等。其中女性停经后E2的显著下降能导致严重的骨流失，极大增加了这类人群的骨折风险。此外，骨恶性肿瘤和恶性肿瘤的骨转移也是破坏正常骨代谢的重要因素，肿瘤微环境和免疫细胞大量释放的细胞因子也会通过RANKL-RANK通路加速骨的流失，甚至还会造成令人难以忍受的癌性骨痛。RANKL-RANK通路的机制已在多种动物模型中经过验证，因此科学家们认为激素替代、OPG和可溶性RANK，或者anti-human RANKL-antibody可作为潜在的治疗手段，来治疗骨代谢障碍、骨巨细胞瘤和骨转移等。OPG最早由Amgen的科学家发现，由于其体内的药代动参数差，而融合蛋白又存在安全性问题，因此研发策略最终聚焦在了抗RANKL抗体上。在2010年5月26日，全球首个抗人RANKL单抗Denosumab（地舒单抗）率先在欧盟上市，同年6月经美国FDA批准上市。目前地舒单抗分为两种剂量和两个商品名，分别对应了不同的适应症，见下表。
预计在2022年将会有三家企业的地舒单抗生物类似药在国内上市。目前迈威生物和齐鲁制药两家同时递交了两类适应症上市申请，产能大小和销售推广力度将会在很大程度上决定首发者们能否牢牢把握住机会，快速在骨病领域打下一片江山。 参考资料：[1]国家卫健委发布的中国骨质疏松流行病学调查结果（2018）[2] Nagy V, Penninger JM. The RANKL-RANK Story. Gerontology. 2015[3]迈威生物招股书.[4] Yao D, Huang L, Ke J, Zhang M, Xiao Q, Zhu X. Bone metabolism regulation: Implications for the treatment of bone diseases. Biomed Pharmacother. 2020[5] Udagawa N, Koide M, Nakamura M, Nakamichi Y, Yamashita T, Uehara S, Kobayashi Y, Furuya Y, Yasuda H, Fukuda C, Tsuda E. Osteoclast differentiation by RANKL and OPG signaling pathways. J Bone Miner Metab. 2021
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