►默克科学家坎贝尔团体在来自日本的一份土壤样品中，发现具有杀虫力的阿维菌素。图片来源：诺贝尔奖官网1975年初，应默克公司邀请，罗伊·瓦杰洛斯辞去华盛顿大学生物化学系主任职务，出任默克研究开发部副主任。从这一年开始，默克寄生虫学专家坎贝尔和他的团队，利用被感染寄生虫的啮齿动物模型，对4万多份土壤样品进行逐一筛选，他们在其中发现只有一种微生物培养基能杀死寄生虫，这种微生物是来自日本北里研究所提供的编号为OS3153的土壤样品，OS应该是大村智姓名的缩写。在OS3153土壤样品中，坎贝尔和同事们鉴别、纯化出能够杀死寄生虫的活性成分，将之命名为阿维菌素（Avermectin），而产生这种活性成分的微生物被命名为驱虫阿链维霉菌（Streptomyces avermitilis）。经过化学修饰后，他们研制成功治疗动物寄生虫病的新药——伊维菌素（Ivermectin）。这一系列工作的最初三篇文章同时发表在1979年美国微生物学会（American Society for Microbiology）出版的《抗菌制剂与化学疗法》（Antimicrobiaol Agents and Chemotherapy）期刊上 。
►默克科学家发表有关阿维菌素的三篇论文
在这三篇论文中，作为样品提供者，大村智和一位北里研究所的同事（Ruiko Oiwa）的名字只出现在第一篇论文上，这篇论文的作者中共有13位默克科学家，责任作者是Richard W. Burg，论文标题为“阿维菌素，新型强效驱虫剂家族：有机物培养和发酵”。论文中说明:其部分内容曾由默克科学家在1978年10月1—4日在美国亚特兰大举行的第18届抗菌制剂与化学疗法交叉科学大会（18th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 1-4, 1978, Atlanta, GA）报告过。第二篇论文是关于阿维菌素成分的分离和色谱检测。坎贝尔的名字只出现在第三篇论文上，这篇论文是关于分离获得的B1a组分的功效测试的。另外一篇关于阿维菌素分子结构测定的论文（见上图），于1979年4月9日投稿到《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.），发表的时间在1981年2月。►1980年，坎贝尔和同事通过化学修饰的方法从阿维菌素的一种衍生物得到伊维菌素，论文发表在Jounal of Medicinal Chemistry。1981年批准上市后，伊维菌素药迅速成为世界头号的兽医产品，销售量创动物用药历史新高，农场主们用这种药治疗被寄生虫感染的牛、羊、猪、马和狗等。 伊维菌素药十分神奇。奶牛只需口服一片，不仅能杀死肠道内的寄生虫，而且还能杀死叮咬其体表的蚊虫。它也能杀死危害狗健康的犬心虫。伊维菌素药被世界卫生组织（WHO）列为基础药品，在20年的时间里，其销售量在世界动物药品市场中一举成为冠军。默克每年销售该药获得利润约8亿美元，并根据合同付给大村智的特许权费累计达2.3亿美元。
然而，发现阿维菌素的默克科学家坎贝尔和同事，却被国际学术界忽视。坎贝尔1990年从默克提前退休，到位于新泽西州的德鲁大学做教授。在他自己的个人简历中，最重要的科学发现是“阿维菌素”，他在2002年当选美国科学院院士。因为工作性质的原因，默克的科学家并不会主动在外面谈论自己的工作或在学术会议上做报告。但是，国际学术界在评价阿维菌素的发现时，难道不查阅文献吗？2014年初春的一个夜晚，加拿大盖尔德纳基金会年度奖颁奖前一天，在纽约的家里，瓦杰洛斯接到老朋友、时任盖尔德纳基金会主席John Dirks的电话，主席在电话中兴奋地告诉他： “罗伊，告诉你一个好消息，我们今年的盖尔德纳德全球卫生奖将颁发给日本的大村智先生，他发现了土壤微生物除虫链霉菌，并和默克合作，发现、纯化出活性生物成分阿维菌素，研发出治疗多种寄生虫病的伊维菌素 ，在全球范围内几乎根除了河盲症。你一定很高兴吧？阿维菌素是默克在您的领导下研制成功的。”瓦杰洛斯大为震惊，他在电话里立即回答：“你们错了，阿维菌素是威廉·坎贝尔和同事发现的。根据合同，大村智1974年向默克送来50份左右的没有任何活性的土壤细菌样品，坎贝尔团队在4万多种样品中，发现唯一具有杀虫力的样品，这份样品是来自在大村智送来的系列样品中的一个。阿维菌素是坎贝尔和同事发现、提纯、鉴别化学结构，并进行化学修饰，研制成为药，大村智对此一无所知。默克根据合同，支付了大村智相应的费用，但在样品送到默克后，他并没有参加过其中任何的发现和研发工作！”主席先生说：“罗伊，抱歉，这个奖已经确定，没有办法修正了……”瓦杰洛斯这时才意识到问题的严重性：默克因专注于自己的研究和开发，忽略了学术界的荣誉分配。他也是在这时才发现，大村智在此之前不仅因此独自获得了诸多国际荣誉和认可，而且目前又独自获得了具有诺贝尔奖风向标作用的盖尔纳德基金会大奖。他意识到，如果诺贝尔奖委员会在不久的将来把发现阿维菌素的诺贝尔奖单独授予大村智，将是一个无可弥补的错误。瓦杰洛斯召集当时参与阿维菌素工作的默克科学家，回顾和分析了阿维菌素发现、研发过程以及相关文献文件，研究了当年与大村智和北里研究所合同的具体内容。会议决定：由瓦杰洛斯以默克退休总裁、首席执行官和当年阿维菌素研究工作主管的身份，致信诺贝尔委员会，说明如果诺贝尔委员会将相关工作的功劳和荣誉授予大村智会是一个巨大的错误。►2014年7月1日，瓦杰洛斯致信瑞典卡洛琳研究院Juleen R. Zierath教授2014年7月1日，瓦杰洛斯致信时任诺贝尔奖委员会主席、瑞典卡洛琳研究院教授Juleen R. Zierath。在这封两页纸的信中，瓦杰洛斯指出了盖尔纳德基金会授予大村智2014年度全球卫生奖的理由不符合事实，即“发现阿维菌素链霉菌及其独特的生物活性，并与默克公司合作导致了阿维菌素的鉴定、药物开发和全球消除河盲症的全球努力”。瓦杰洛斯在信中写道：大村智在阿维霉素的发现和研发过程中的唯一作用是：在1974年根据与默克之间的合同，向默克研究实验室提供了一批土壤微生物样品，并得到相应的报酬。默克的研究团队通过默克专有的筛选技术对这些微生物样品和其他许多样品进行研究、筛选，并最终分离出阿维菌素。而且，大村智只是在1979年的第一篇关于菌株培养和发酵的论文中作为默克科学家的共同作者出现，并没有参与默克的研发工作，也从来没有被列入默克有关的其它任何专利和论文之中。瓦杰洛斯在信中强调：大村智歪曲了自己在阿维菌素故事中的作用，并因此获得诸多奖励，而瓦杰洛斯本人则是在盖尔纳德奖之后才了解到这一情况。他说：我知道大村智还会找人给他自己提名诺贝尔奖，而我了解到，与大村智所获的10个左右重要科学奖的委员会相比，诺贝尔奖委员会会更加谨慎地挑选获奖者，因此我希望事前给你们提出建议（to advice you in advance）。瓦杰洛斯的这封信并没有起到他期望的作用，大村智还是被授予了2015年度的诺贝尔生理学或医学奖。但值得欣慰的是，威廉·坎贝尔作为默克公司的主要科学家代表也同时获奖。2015年诺贝尔奖公布后，2015年10月10日，BBC中文网驻东京特约记者在《特写：来自日本农家的诺贝尔科学奖得主》中写道：大村衣着普通、举止和习性平民，毫无架子且话语幽默。直至他获诺贝尔奖，他的朋友们不知他做了什么。甚至他嘀咕“再得奖的话，是诺贝尔奖吧”，朋友们还斥他：“你胡说什么呢？”这次获奖后，朋友们大惊，说：“首先该向他道歉，然后再向他道喜。”而坎贝尔在获知得奖时的反应，与大村智截然相反。 2015年10月5日，在诺贝尔生理学或医学奖公布后，诺贝尔奖官方网站的亚当·史密斯（Adam Smith）在第一时间通过电话采访美国的坎贝尔。史密斯问坎贝尔获知得奖时的反应，他回答说：“当朋友告诉我获奖时，我想这一定是他们在开玩笑，因为我认为只有天才才能获奖……然后朋友们告诉查诺贝尔奖网站，我还是不能相信，因为我相信诺贝尔奖不会奖励一个研究小组，而这个药品是一个小组的工作，这简直是一个特例。”2015年12月，应坎贝尔和诺贝尔委员会邀请，瓦杰洛斯作为特邀嘉宾参加了诺贝尔颁奖典礼。在颁奖晚宴上，他被安排坐在Juleen R. Zierath教授旁边，在交谈中，Zierath教授感谢了瓦杰洛斯写给她的信，并且表示诺贝尔委员会很重视这封信，并且把它作为了威廉·坎贝尔获奖的唯一的提名信。
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“我做了我应该做的事”
►卡特中心是Mactizan捐赠项目（MDP）防治河盲症的合作伙伴之一。2017年10月17日，在卡特中心举办的圆桌会议上，MDP庆祝了25年来在防治河盲症上的合作以及进展。埃默里大学荣誉教授William Foege，前默克首席执行官Roy Vagelos，前美国总统卡特和环球健康行动组织（Task Force for Global Health）首席执行官Mark Rosenberg回忆了MDP项目早期的情况。Credit：Kay Hinton/Carter Center尽管在采访时我获得了瓦杰洛斯这封信的副本，但全文公布这封信需要进一步的许可，所以这里只是叙述其主要部分。这封信只是告诫诺贝尔奖委员会不要在未来将诺贝尔奖错发给大村智，完全没有向诺贝尔奖提名威廉·坎贝尔的内容，也没有提到坎贝尔在默克研究团队中的作用，在正文中也没有坎贝尔的名字出现。只是在信的末尾备注中，坎贝尔的名字作为这封信需要被抄送的两人之一被提及，另一位被抄送者是一位瑞典籍诺贝尔生理学或医学奖获得者。这个结果算不算是皆大欢喜呢？尤其是相比于屠呦呦当之无愧的诺贝尔奖、以及与之相关的各种争议和矛盾。 2017年7月，《知识分子》总编饶毅建议我采访瓦杰洛夫博士，戴海龙教授再次帮我联系。我在采访完后与戴海龙教授交谈，他说：“2015年10月，在诺贝尔生理学或医学奖公布后，我打电话给瓦杰洛斯先生表示祝贺，他提到坎贝尔时很高兴，但提到大村智时很生气。当时我不明白为什么，现在我知道为什么了。”在2012年发表于Current Pharmaceutical Biotechnology的综述文章——“阿维菌素和伊维菌素的历史”——中，作者威廉·坎贝尔明确指出，大村智1974年送往默克的土壤样品，是经筛选无已知抗菌素的样品，有抗菌素的样品已被留在北里研究所作进一步研究。（见参考文献）关于大村智在阿维菌素发现中的贡献，阅读公开发表的文献后应该不难了解。2012年威廉·坎贝尔在一篇回顾阿维菌素历史的文章中明确指出：大村智送是事先筛掉能够产生任何已知抗生素的细菌样品之后，再送往默克公司（Current Pharmaceutical Biotechnology, 2012, 13, 853-865.）；而大村智的诸多文章中说“分离的培养物连同53种其它有希望的微生物样品一起在1974年被送到MSD实验室。MSD研究人员用一种新的蠕虫感染小鼠模型对其进行筛选，其中小鼠被线虫感染。（The life and times of ivermectin-a success story, Satoshi Õmura and Andy Crump, Nature Reviews of Microbiology, 2, 984, 2004.）双方表述中一致之处，是阿维菌素当初是从大村智提供的样品中由默克的科学家发现并开发成为药物的；而不一致之处则在于大村智工作的性质，以及所提供的样品究竟本来就什么也没有，还是本来就非常“有希望”。
4. Medicine, Science, and Merck P.Roy Vagelos, Louise Cambridge university press 2003
5. Burg, Richard W., Brinton M. Miller, Edward E. Baker, Jerome Birnbaum, Sara A. Currie, Robert Hartman, Yu-Lin Kong et al. “Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation.” Antimicrobial agents and Chemotherapy 15, no. 3 (1979): 361-367.
6. Miller, Thomas W., Louis Chaiet, Douglas J. Cole, Lucille J. Cole, James E. Flor, Robert T. Goegelman, Vincent P. Gullo et al. “Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: isolation and chromatographic properties.” Antimicrobial agents and chemotherapy 15, no. 3 (1979): 368-371.
7. Egerton, J. R., D. A. Ostlind, L. S. Blair, C. H. Eary, D. Suhayda, S. Cifelli, RF and Riek, and W. C. Campbell. “Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: efficacy of the B1a component.” Antimicrobial Agents and Chemotherapy 15, no. 3 (1979): 372-378.
8. Chabala, John C., Helmut Mrozik, Richard L. Tolman, Philip Eskola, Aino Lusi, Louis H. Peterson, Mary F. Woods, Michael H. Fisher, and William C. Campbell. “Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent.” Journal of medicinal chemistry23, no. 10 (1980): 1134-1136.
9. Campbell, W. C., R. W. Burg, M. H. Fisher, and R. A. Dybas. “The discovery of ivermectin and other avermectins.” 1984.
10. Chabala, John C., Helmut Mrozik, Richard L. Tolman, Philip Eskola, Aino Lusi, Louis H. Peterson, Mary F. Woods, Michael H. Fisher, and William C. Campbell. “Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent.”Journal of medicinal chemistry 23, no. 10 (1980): 1134-1136.
11 C Campbell, William. “History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents.” Current pharmaceutical biotechnology 13, no. 6 (2012): 853-865.
12. Õmura, Satoshi, and Andy Crump. “The life and times of ivermectin—a success story.” Nature Reviews Microbiology 2, no. 12 (2004): 984.
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