为什么T细胞会不断诱发自身免疫却会在面对癌症时耗竭？《Nature》重磅研究给出答案

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为什么T细胞会不断诱发自身免疫却会在面对癌症时耗竭？《Nature》重磅研究给出答案

为什么自身免疫性疾病T细胞可以源源不断攻击自身细胞？但是在癌症中T细胞却常常陷入耗竭的状态？最近，来自纪念斯隆－凯特琳癌症中心的研究团队在《Nature》上发表的一篇重磅免疫研究进展给出了答案：虽然进入战场的T细胞也会死亡，但是在淋巴结中带有干细胞特征的T细胞却会不断复制补充T细胞。这一发现有望为癌症免疫治疗提高长期生存带来新的希望。

顾名思义，自身免疫性疾病是由患者的免疫细胞尤其是杀伤性T细胞攻击自身细胞引起的疾病。目前主要的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、银屑病、关节炎、1型糖尿病等，全球有超过3亿人受到这些疾病的影响。

在癌症研究中，杀伤性T细胞是对抗肿瘤的利器，可以找到并杀死癌细胞。但是杀伤性T细胞却有可能力有不逮，无法有效杀死癌细胞，使得癌细胞得以不断发展，最终发展成癌症。

同样是T细胞，为什么在自身免疫性疾病患者体内，免疫系统高速运转对自身的器官重拳出击；但是在面对癌细胞的时候，有时又无法发挥出应有的杀伤能力呢？

为什么免疫系统会表现出两副面孔呢？这个问题困扰着许多免疫学家。近期，在经过长达四年的研究后，来自纪念斯隆－凯特琳癌症中心的研究团队找到了背后的秘密。

该研究最新的结果发表在顶级期刊《Nature》杂志上，这项研究证实：自身免疫性疾病之所以会长期发生免疫反应，是因为存在于周围淋巴结中的具有干细胞特征的T细胞，这些具有干细胞特征的T细胞可以不断地补充会引发自身免疫反应的T细胞，从而导致自身免疫性症状一直存在。

为什么T细胞会不断诱发自身免疫却会在面对癌症时耗竭？《Nature》重磅研究给出答案

该文章封面（图片来源：《Nature》杂志官网）

1型糖尿病是一种比较典型的自身免疫性疾病。胰岛素负责降低血液中的血糖，负责生产胰岛素的是胰岛中的β细胞。1型糖尿病患者身体中的T细胞会错误地攻击胰岛β细胞，导致胰岛β细胞死亡。当超过80%或者更多的胰岛β细胞死亡时，身体就无法有效地生产胰岛素以调节血糖，这时糖尿病就会发生。

为了弄清楚这些攻击胰岛β细胞的T细胞的来源和去处，研究人员设计了一种新的疾病小鼠模型，在该模型中研究人员可以对杀死胰岛β细胞的T细胞进行标记，进而找到这些T细胞的来源和去向。通过长达30周的T细胞跟踪，研究人员终于发现了背后的秘密！

实际上，下一批来杀死胰岛β细胞的T细胞和上一批T细胞并不相同！研究发现：实际上T细胞并没有在胰腺中存活比较长的时间，当T细胞杀死了胰岛β细胞之后，这些T细胞也会死亡。但在之后，会再有一批新的自身反应性T细胞到达胰腺，继续执行杀灭作用！

原来，在附近淋巴结中保留着干细胞特征的T细胞会不断复制，而进入到胰腺中的T细胞已经失去了这些干细胞特征。淋巴结中的具有干细胞特征的T细胞不断再生，补充胰腺中的T细胞，这使得自身免疫性反应长期存在。

这一发现也得到了小鼠实验的验证。即使将胰腺中数十万个自身反应性T细胞转移到一只新的健康的小鼠身上，也不会导致小鼠产生糖尿病；但是仅仅需要移植几十个具有干细胞特征的T细胞，就可以致使新小鼠患上糖尿病。进一步研究证实：阻断具有干细胞特征的T细胞从淋巴结转移到胰腺中可以帮助小鼠免于罹患糖尿病。

这解释了1型糖尿病和癌症之间T细胞的区别：自身免疫性疾病中，T细胞得以源源不断的补充，从而使得免疫反应不断继续；但是在癌症中，T细胞会被不断耗尽，没有有效的补充，无法一直抑制癌症。

这一新的研究进展不仅为自身免疫性疾病的治疗带来了新的曙光，也为免疫细胞治疗提供了新的思路，如果可以让T细胞或者CAR-T细胞在体内源源不断地重生，那么就有可能长期遏制癌症，避免癌症进展。

参考资料：

1.An autoimmune stem-like CD8 T cell population drives type 1 diabetes

2.Discovery of stem-like T cell in type 1 diabetes can potentially improve cancer immunotherapy

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