【行研】小分子药物研发中的新技术和新方法概览

小分子药物相对于生物大分子药物而言，在研发成本和工艺成熟度上都有更大的优势，依然是新药研发的主战场。据统计，2020年FDA共批准了53个新药，其中化学药40个，生物药13个。

【行研】小分子药物研发中的新技术和新方法概览

图1.近几年FDA批准新药数量

来源：凯莱英整理

现代小分子药物研发中最重要的基础手段是筛选（Screening），而要进行筛选，首先要发现针对某种疾病指征药物的靶点（Target），如受体、酶、转运蛋白或离子通道、信号蛋白、结构蛋白、微管蛋白、肌动蛋白等；其次还要有小分子库（Library），提供数量足够的分子以筛选，从相应的库里面找到一个或多个符合要求的苗头化合物（Hit），经过层层结构优化得到先导化合物（Lead）、候选化合物（Candidate），再通过系统的临床试验充分验证其安全性与有效性。

【行研】小分子药物研发中的新技术和新方法概览

图2.小分子药物研发流程

来源:康橙投资

随着分子生物学、结构生物学的快速发展，小分子药物发现进入基于靶点的药物设计时代。科研人员能够基于某个靶点进行高通量筛选，获得小分子和靶蛋白的复合晶体结构，在计算机的辅助下进行合理优化，使得药物的研发变得清晰明了。而高通量筛选（High Throughput Screening，HTS）、虚拟筛选（Virtual Screening）、基于结构的药物设计（Structure-basedDrug Design，SBDD）以及基于片段的药物设计（Fragment-basedDrug Discovery，FBDD）逐渐成为小分子药物研发的常见技术，这些技术取得了很大的成功，至今仍然在不断丰富和发展中。

同时，小分子领域也出现诸多新技术和新方法，比如PROTAC和分子胶这两种蛋白降解疗法，其中PROTAC技术无疑是目前最活跃的小分子研发技术之一。2021年7月20日，Nature ReviewsDrug Discovery杂志上发表了一篇重磅Perspective：The PROTACtable genome.主要讲解了蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），并提出了一种系统评估蛋白质靶标的可PROTAC性（PROTACtability）的方法和1,067个潜在的PROTAC靶点。并预计截止2021年年底，将有至少15款在研蛋白降解疗法迈入临床试验阶段，包括至少10款异双功能蛋白降解剂（PROTAC，BiDAC等）和5款分子胶降解剂。

此外，DNA 编码化合物库（DEL）技术、基因编码技术和AI技术等新技术的运用，都将在小分子研发中发挥重要作用，提高小分子药物研发效率、成功率与竞争力。

01.

PROTAC技术

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）是一种利用泛素－蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）对靶蛋白进行降解的药物开发技术。Raymond、Deshaies等人在2001年最早提出了PROTAC的概念，并成功设计并合成了第一批PROTAC双功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2。

图3.PROTAC作用机理图示

来源：康橙投资

在结构上，PROTAC包括三个部分：E3泛素连接酶配体、靶蛋白配体，以及将这两个配体连接起来的“Linker”。在患者体内，PROTAC分子一端与目标蛋白(POI，protein of interest)结合，另一端与E3连接酶结合形成三元复合物。然后，募集的E3连接酶介导泛素从E2酶到POI的转移。三元复合物解离后，泛素化的POI被蛋白酶体降解，PROTAC 分子可以继续结合下一个POI。

根据Clarivate Analytics数据库，截至到2021年8月30日，共有16个PROTAC药物已经进入临床阶段，其中临床1期3个，临床2期3个，靶点包括AR、ER、BCL-XL、IRAK4、STAT3、BTK、TRK和BRD9等。

02.

分子胶技术

分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。沙利度胺类抗癌药物是分子胶的一个典型代表，这类药物可重定向E3泛素连接酶CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化并被蛋白酶体降解。“分子胶”的概念于20世纪90年代初首次提出。免疫抑制剂环孢素A（CsA）和FK506是第一个分子胶。目前处于临床研究阶段的分子有5个，靶点包括IKZF2,IKZF1/3，GSPT1等。

03.

DNA 编码化合物库（DELT）技术

DNA 编码化合物库（DELT）指通过组合大量化学分子砌块来合成巨型规模的化合物库。每个分子砌块都对应了一个独特的DNA代码，类似于条形码。相应地，由多个分子砌块合成的化合物也具有一个独特的条形码，此条形码由化合物中所有分子砌块的代码组合生成。据此原理DEL技术可应用于建库、筛选药物等。DEL技术正是近年新兴的小分子药物筛选技术之一，该技术自1992年被提出后，逐渐走向工业界，并受到各大跨国药企的青睐。DEL技术也凭借其库容量大、筛选速度快的特点，俨然成为了化合物筛选的主流方法之一。DNA编码化合物库的构建策略主要有：DNA记录合成法、DNA模板法，除此之外还有DNA routing合成法、ESAC合成法等。

表1.部分新技术情况概览

来源：凯莱英整理

04.

基因编辑技术

基因编辑技术为经典和常用的分子生物学技术，在药物研发、基因治疗、基础研究、诊断技术开发等方面广泛应用。基因编辑技术的核心是通过程序化的人工核酸酶，定点对基因组DNA进行改造。对于小分子药物研发，基因编辑可以通过基因敲入、基因敲除、碱基转换、染色重排等解决临床前评价体系、新靶点发现、耐药性问题。

基因编辑技术可以为小分子药物研发提供临床前筛选平台，可以从基因组水平编辑目的基因，可高度模拟疾病机制和进展状态，极大简化了建模流程、缩短建模周期；基因编辑技术可进行染色体重排，为小分子药物研发提供更贴合实际的细胞与动物模型，该类型例子更是在代谢疾病、中枢神经系统有广泛应用；此外，利用基因编辑技术可大规模筛选药物靶点，发现新药物靶点，丰富小分子药物产品管线。

05.

人工智能（AI）技术

近年来随着人工智能（AI）技术的不断成熟以及在新药研发中的不断渗透，人工智能在靶点发现、苗头化合物与先导化合物发现、药物分子合成路线设计、疾病模型建立、新适应症挖掘等诸多方面助力新药研发，将大大提高新药的研发效率。近日，AI制药巨头强强联合，Roivant拟以20.5亿美元收购Silicon Therapeutics（首付款4.5亿美金+里程碑付款）；国内互联网巨头BAT（百度、阿里、腾讯）近年来也投入大量精力积极布局AI药物发现，相信借助人工智能技术不论是小分子药物还是大分子药物都能迎来蓬勃发展的时机。

伴随新技术的日益丰富与成熟，小分子药物将为未解决的临床需求带来新的希望，也将与生物技术疗法产生更多碰撞与融合，惠及全球患者。