【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

第二届中国新药CMC高峰论坛即将开幕!点击下图查看参会指南 ↓

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期


G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptor,GPCR)广泛分布于各种组织和器官,是人体内最大的细胞膜表面受体家族,大约有800多个家族成员。GPCR经过七次跨越细胞膜镶嵌在细胞膜上,起始N端位于细胞膜外侧,而终末C端位于细胞膜内侧。各种配体与跨膜螺旋组成的特定结构结合,通过跨膜构象的变化,将信息传递到细胞内。GPCR介导着多种重要的生理功能,与癌症、糖尿病、心脏病、免疫和感染性疾病、神经与精神疾病等重大疾病的发生、发展及治疗密切相关,是最重要的现代药物靶点家族,近年来一直备受制药公司的青睐。
【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期
图1. G蛋白偶联受体
资料来源:Annual Review

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

走进GPCR家族:


1.视紫红质样受体(Rhodopsin-like),目前已知最大的GPCR受体亚族,也是目前最受关注的成药靶标家族,包括趋化因子受体和现有最大的药物靶标群。
2.分泌素受体家族 (Secretin receptor family),该类受体可以被肽类激素激活,具有较大的N端结构域。以代谢作用而闻名,主要以调节体内代谢、神经和分泌功能为主。
3.代谢型谷氨酸受体/信息素(Metabotropic glutamate/pheromone),C类GPCR有更大的双瓣N末端,能够形成具有独特激活模式的二聚体结构。C类GPCR在中枢神经系统和钙稳态中发挥重要作用,包括代谢型谷氨酸受体、GABAB受体和钙敏感受体。
4.粘附GPCRs(aGPCRs),具有较大N端结构域。这个N端结构域与细胞外基质蛋白和其他细胞表面标记物相互作用。aGPCRs复合物N端的其他结构域也参与细胞粘附、细胞间信号传递,被认为在胚胎发育中起重要作用,也有人认为是机械感受器。
5.卷曲受体(Frizzled/Smoothened),FZD家族成员拥有一个约120个氨基酸的胞外结构域,称为fz结构域。FZD-GPCRs被称为Wnt蛋白的富含半胱氨酸的脂糖蛋白激活,并通过Wnt途径传递信号,这个GPCR家族参与个体发育和组织内稳态。

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

全球GPCR抗体药物研发管线


GPCR抗体相对于小分子具有独特的优势——抗体在体内的清除率更低、作用时间更长、相应的给药频率更低;抗体的选择性明显优于小分子;再者由于血脑屏障的阻隔,抗体药物无法进入中枢神经,因此对于在外周和中枢神经系统均有表达的GPCR,只需针对外周部分设计药物或开发治疗性抗体,使药物主要分布在外周区域,降低对中枢神经系统的毒副作用。
正在开发的GPCR抗体药物不仅包括裸抗体,还包括双特异性抗体、ADC、纳米抗体等,甚至包括CAR-T。GPCR抗体也同时作为联合疗法进行研究,例如,与检查点抑制剂抗体或化疗药物、细胞疗法相结合。从全球研发管线中的项目总数和过去十年中日益增多的GPCR抗体成功进入临床开发不难发现,将单克隆抗体导向GPCR这一重要药物靶点是医药研发者们持续关注的重点。据统计,2010年全球约只有15个项目针对10个GPCR靶点在研;到2019年,有超过170个项目针对76个靶点在研,但仍有大量的GPCR药物靶点尚未开发。可以说,GPCR是一座资源丰富且待开采的“金矿”,未来发展潜力巨大。
【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

图2. 2010年和2019年GPCR研发进展对比

资料来源:Expert Opin Biol Ther


【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

图3. GPCR家族的抗体药物布局

资料来源:Expert Opin Biol Ther


【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

GPCR抗体药物的早期临床开发


在过去十年里,一些GPCR抗体已经进入到了临床2期的开发阶段,总结如下:

表1. 近10年进入到了临床2期的开发阶段的主要GPCR抗体

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

资料来源:Expert Opin Biol Ther,凯莱英整理


【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

GPCR抗体药物的后期临床开发


截止2020年,只有两种GPCR靶向单克隆抗体获批,分别是靶向CCR4和CGRP1型受体的Mogamulizumab和Erenumab。另一种单克隆抗体正处于临床开发的后期阶段,即针对CCR5的Leronlimab,目前FDA已授予Leronlimab治疗HIV感染的快速通道资格。
Mogamulizumab
Mogamulizumab是一种靶向于CCR4的人源化无糖基化IgG1单克隆抗体。适应症为CCR4阳性成人T细胞白血病、CCR阳性外周T细胞淋巴瘤和CCR4阳性皮肤T细胞淋巴瘤。Mogamulizumab是第一个获批上市的靶向GPCR的单抗类药物。Mogamulizumab由Kyowa Hakko Kirin研发,商品名为Poteligeo®,于2018年8月获FDA批准上市,用于治疗已经接受过至少一次全身性疗法的复发或难治性蕈样真菌病(Mycosis Fugoides, MF)或塞扎里综合症(Sezary syndrome, SS)成年患者。这是FDA第一次批准针对SS的药物,它同时为MF患者提供了更多治疗选择。
Erenumab
Erenumab是一种人源化单克隆抗体,靶向结合降钙素相关基因肽(CGRP)配体并阻断其与受体的结合。由Amgen和Novartis合作开发。2018年5月,FDA批准Erenumab-aooe (商品名Aimovig®)用于成人偏头痛的预防性治疗,是首款获批用于治疗偏头痛的单抗类药物。
Leronlimab
Leronlimab(以前被称为PRO140)是由CytoDyn公司开发的一种靶向于CCR5的人源化IgG4单克隆抗体,CytoDyn已经开发进入针对多个疾病的不同临床阶段,即CCR5嗜性HIV感染、转移性TNBC、转移性结直肠癌、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和移植物抗宿主病(GvHD)。这个药物也被FDA授予了治疗mTNBC的快速通道资格和治疗aGvHD的孤儿药资格。
GPCR 靶点一直是制药领域的焦点,但是全球范围内从事GPCR抗体药物研发的公司并不多。近年来,随着人们对GPCR生物学研究的不断深入,对肿瘤免疫的理解越发透彻,为GPCR抗体无论是作为单一疗法还是联合疗法的应用研究提供了广阔的前景。蛋白质工程、高通量筛选等研究技术的不断发展和突破,也为克服GPCR抗体药物发现和开发的瓶颈提供了可能。当前针对GPCR的治疗性抗体的研发管线和临床试验正在不断扩大,相信GPCR抗体药物的发展也将不断的带给我们惊喜。

参考文献:

[1] A review of antibody-based therapeutics targeting G protein-coupled receptors: an update. Catherine J Hutchings. Expert Opin Biol Ther. 2020, 20, 925-935.

[2] Ktritch, V., Cherezov, V. & Stevens, R.C. Structure-Function of the G Protein–Coupled Receptor Superfamily. Annual Review. 2013, 53, 531-556.

[3] FDA-FDA approves treatment for two rare types of non-Hodgkin lymphoma. 

[4] 各公司官网.


【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期


版权声明/免责声明

本文为授权转载文章,版权归拥有者。

仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。

欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!

文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自网络

根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131)。衷心感谢!

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

推荐阅读

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期
【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期
【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期
【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期

【行研】潜在靶点金矿——GPCR抗体药未来可期点击这里,欣赏更多精彩内容!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

分享本页
返回顶部