罗氏新冠药物临床不如预期!口服药路漫漫

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11月11日,一个非常特别的日子!

我们在上海张江,一个非常特别的地方,

探讨一个特别的话题!

我们不见不散!

罗氏新冠药物临床不如预期!口服药路漫漫


特邀作者:知乎用户Orange
来源:生命科学前沿

近日,Atea Pharmaceuticals公司报道其与罗氏公司联合开发的口服核苷类抗COVID-19药物AT-527的全球临床II期试验MOONSONG没有达到预期主要临床目标!!!
我们先看看这个临床试验的内容及主要临床终点:
NCT04709835(推测,没明确给出):非住院轻度到中度COVID-19患者验证抗病毒活性、安全性、有效性和PK性质。计划招募220人,分为5个试验组,A组给药550mg/次,一天两次,B/C/D/E组根据A组结果进行剂量确定,每个组以安慰剂对照。主要临床终点为病毒RNA水平检测
临床试验结果显示,在轻度中度低风险患者中,没有达到主要临床终点。对于有潜在健康问题(基础疾病)的高危患者,550 mg和1100 mg剂量组在第七天时候,病毒载量相对基线降低0.5 log10单位。
具体数据如下:
550 mg剂量组,总体病毒没有下降趋势,有基础疾病的高危人群中,病毒载量有下降趋势:
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Atea官网
1100 mg剂量组和550 mg剂量组相似,只在有基础疾病的高危人群中观测到病毒下降趋势:
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总体来看,高剂量1100mg AT-527对病毒载量没有下降趋势,未达到预设主要临床终点:
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官方原因:
入组病人范围太过宽泛!后续也会继续甄别入组志愿者,继续后续临床试验
关于AT-527,治疗COVID-19的临床试验有四项(见后文),目前Atea正计划与罗氏更改其他几项全球III期临床试验的方案及主要临床终点。估计主要还是把受试对象改为有健康问题的高危人群
最近被Molnupiraivr刷屏了,于是有朋友问我:为什么核苷类药物研发如此迅速?其实只要仔细回顾一下这些药物的发展历史,就一目了然了。核苷类抗病毒药物作用于病毒复制过程中关键的RNA依赖的RNA聚合酶,在HCV中称之为NS5B,在SARS-CoV-2中称之为RdRp,这个酶负责病毒RNA的合成,对病毒的复制具有至关重要的作用。此外,核苷类抗病毒药物最本质的作用机制就是模仿RNA合成所需的原料“核苷三磷酸”,所以这些核苷类似物一般具有广谱抗病毒活性。不过,广谱性带来的副作用就很明显,宿主RNA合成过程中,也有可能错误识别这些“间谍”,因此存在毒性,这是核苷类药物不得不尤其重视的一点。所以现在问题很明白了,目前比较热门的几个新冠的RdRp抑制剂,都不是真正是新冠爆发以后才新设计合成的分子实体,都是以前做HCV、Ebola和流感等等,新冠爆发,就转做新冠了,所以这类药物研发快,是因为有很大储备。
其实,除了Gilead的Remdesivir,默沙东的Molnupiravir,还有几个核苷类似物RdRp值得我们特别关注,一个是今天要介绍的罗氏的AT-527,另一个就是上海药物所沈敬山老师课题组的VV116(cell research, 2021),这个我后面会专门介绍。
直接进入正题吧
从编号就可以看出,这个分子是罗氏收购来的,原研公司为Atea公司,原研代码AT527,后和罗氏合作开发,罗氏这边的代码是RO-7496998/RG-6422,目前已经做到新冠治疗的III期临床了,因此肯定是有通用名的,那就是Bemnifosbuvir hemisulfate,为了方便,后文我还是使用原研代码AT527。如果获批上市,Atea负责美国的分销,罗氏负责美国以外的分销,今年2月底,Chugai制药获得了AT527在日本的独家开发权限。
AT527是双前药,也就是说给药到体内后,需要经过两次转化才能形成活性形式,其结构和体内转化过程如下图所示:
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简述一下这个过程,还是挺有意思的,首先,AT527是硫酸盐形式,首先会解离为游离碱形式AT-511,然后AT-511在组织蛋白酶A(CatA)和羧酸酯酶1(CES1)作用下,解离形成AT-551,这个分子依旧不是活性形式,还需要进一步代谢转化为活性形式,我们称AT-551为单前药。T-551在组氨酸三聚体核苷结合蛋白1(HINT1)作用下去除5’羟基上的氨基酸部分,生成单磷酸形式AT-8003,AT-8003在5’核苷酸酶作用下去除单磷酸可生成AT-229,还可以通过腺苷脱氨酶样蛋白(ADALP1)脱除氨甲基生成鸟苷单磷酸类似物AT-8001,AT-8001依旧可以在5’核苷酸酶水解生成AT-273,注意,AT-273是血浆存在形式,进入细胞后会转化为三磷酸形式,同时在GUK1和NDPK激酶作用下转化为活性三磷酸形式AT-9010,所以AT-527是鸟苷酸类似物。
多说几句,就是为什么核苷类似物要作为前药,不直接给活性三磷酸形式或者如AT-273这种核苷形式呢?这个很简单,首先三磷酸形式透膜性差,代谢不稳定,如果口服给药,没有吸收,如果静脉注射,血浆里会代谢为核苷形式,所以没必要。核苷形式如AT-273呢?这个是有的,比如利巴韦林就是这种呀,但是这种形式肝脏代谢和吸收都不好,所以一般使用静脉注射和喷雾剂,很少口服,就算口服给药,那也需要大剂量给药。
再有就是为什么要分析上述这个体内转化过程,这个就是专业的问题了,还是需要分析一下的,这对于做药物化学的朋友来说很重要。
(1)如果是测试这个化合物的分子水平活性,也就是阻断RdRp活性和RNA合成等,就需要使用三磷酸形式去测试,也就是AT-9010,这才是活性形式;
(2)如果是测试细胞水平抗病毒活性,采用游离碱形式AT-511,也可以使用AT-527,到测试体系中会游离产生AT-511,所以一般直接利用AT-511;
(3)如果是测试细胞水平的药代动力学性质,采用AT-511,那我们需要检测什么呢?检测三磷酸形式AT-9010含量,也就是测试这个化合物到胞内转化为活性形式的效率,这是核苷类药物必须要做的一个实验;
(4)如果是动物水平的药代动力学,采用AT-527,检测血浆里AT-551、AT-229、AT-273含量,这些形式,进入细胞后均可以转化为三磷酸活性形式。所以一般核苷类药物的药代动力学测试还是比较复杂的。
(5)如果是动物水平验证药效,采用AT-527形式。
如果对细胞水平和动物水平药代动力学测试感兴趣的朋友,可以参见下文:
Preclinical evaluation of AT-527, a novel guanosine nucleotide prodrug with potent, pan-genotypic activity against hepatitis C virus
好了,不多赘述了。
AT-527最初就是做HCV的,已经推进到治疗丙肝的临床II期,因此安全性以及对HCV的有效性是得到验证的了,对这部分内容感兴趣的推荐阅读:
Safety, Pharmacokinetics, and Antiviral Activity of AT-527, a Novel Purine Nucleotide Prodrug, in Hepatitis C Virus-Infected Subjects with or without Cirrhosis
今天,我们只谈AT-527有关新冠病毒的内容。
(1)作用机制
AT-527作用机制和Remdesivir相似,AT-527可阻断RNA合成的启动,尚没有文献报道其致基因突变的机理,晶体复合物和详细机理参见下文:
Protein-primed RNA synthesis in SARS-CoVs and structural basis for inhibition by AT-527
A dual mechanism of action of AT-527 against SARS-CoV-2 polymerase
(2)抗病毒活性
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参考文献1
体外细胞水平活性测试采用的是游离碱形式AT-511,在人呼吸道上皮细胞(HAE)中,对SARS-CoV-2的抑制活性EC90达到470 nM,活性非常强,同时上表也可以看出,其具有非常好的广谱性。
(3)细胞水平药代动力学形式
其实这个在以前做HCV的时候已经评价过了,但是HCV和SARS-CoV-2感染的靶细胞有所不用,所以研究者重新在呼吸道细胞里评价了AT-527细胞水平的药代动力学形式。
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参考文献1
研究者在支气管上皮细胞和鼻上皮细胞中进行测试,将AT-511和细胞孵育8小时,后检测胞内活性三磷酸形式的含量,结果如上图所示,三磷酸形式远远高于EC90,且消除半衰期达到38-39小时,因此具有很好的胞内药代动力学性质,也就是AT-511能够在细胞内有效产生足够浓度的活性三磷酸形式,并能维持较长作用时间。
(4)体内药代动力学性质
同样在非人灵长类动物(猴)中评价了稳态药代动力学性质,给药形式是AT-527,一天给药两次,每次30 mg/kg,连续给药5天。结果显示,口服给药AT-527后,迅速转化为单前药AT-551,以及胞内AT-9010血浆替代物AT-273。
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参考文献1
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参考文献1
最后一次给药12小时后,检测测试动物肝脏、肺和肾组织中活性三磷酸形式浓度,发现浓度和同时期血浆中AT-273一致。这能说明,血浆AT-273的量可以近似代替胞内或者组织内活性三磷酸形式的含量,因为血浆药物含量很好测,而组织内药物含量需要处死动物后解剖才能获得,所以这个测试替代很重要。
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参考文献1
核苷类似物的药代分析较为复杂,不能直接将其他药物PK-PD关系直接套用,这儿不赘述。比如我们可以简要看看,一般认为AUC/EC90大于10(忽略时间单位),才能发挥体内药效,比如丙肝病毒蛋白酶抑制剂研发过程中,这个指标经常使用。但是这个地方我们就很难去界定,因为没有组织内三磷酸形式的最大浓度和AUC值。所以这里更关注的是前药的体内转化效率,以及胞内三磷酸形式的血浆替代物的测定。
(5)药效
因为AT-527治疗丙肝已经推进到临床II期了,安全性得到了验证。可能罗氏没有做动物药效验证,目前没查到相关文献。
(6)临床试验
目前NIH临床试验中心登记注册的关于AT-527的临床试验有13项,临床I期验证安全性、耐受性和PK的,以及治疗丙肝的我们就不关注了。
和COVID-19治疗相关的临床试验有4项:
(1)NCT04709835:非住院轻度到中度COVID-19患者验证抗病毒活性、安全性、有效性和PK性质。计划招募220人,分为5个试验组,A组给药550mg/次,一天两次,B/C/D/E组根据A组结果进行剂量确定,每个组以安慰剂对照。主要临床终点为病毒RNA水平检测。
(2)NCT04889040(MORNINGSKY):非住院轻度到中度COVID-19患者验证抗病毒活性、安全性、有效性和PK性质。计划招募1386人,为III期临床试验(样本量大),试验组550mg/次,每天两次,以安慰剂对照。主要临床终点:症状缓解时间(至少维持21.5小时)。
(3)NCT04396106:中度并伴有不良预后(肥胖、高血压和糖尿病等)的COVID-19患者,验证有效性。计划招募190人,临床II期(样本量小),试验组给药550mg/次,一天两次,并辅以标准治疗,对照组给与安慰剂,并辅以标准治疗。主要临床终点:进行性呼吸功能不全患者比例;发生紧急不良反应患者比例。
(4)NCT05059080(MEADOWSPRING):这项研究主要目的是跟踪前期进行过AT-527治疗临床试验受试者接受治疗大约6个月后的后遗症。
第四项临床试验个人觉得比较重要,其实Molnupiravir更应该进行类似的长期毒性跟踪。
2021年6月30日,Atea公司官方披露了一个II期临床试验的中期数据,但是我对不上号,我不确定是上述4项临床试验中的哪一个,报告中没给临床试验代码,只给了一个代号“Moonsong”,我核对了罗氏给出的消息,应该就是第一个。

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罗氏官网
但是Atea给出的分析又是住院病人的,所以这个暂且不管了,我们看看中期数据:
70个高风险住院COVID-19病人被研究,其中62位受试者数据被分析。主要进行病毒学测试,鼻拭子测试病毒滴度。首先,没有观察到药物相关的毒副作用。治疗第二天,相较于安慰剂组,较基线病毒载量(给药前测试的病毒滴度)降低80%,并持续到第八天(应该是给药5天)。效果还是很明显的。
研究者将受试者给药前的病毒载量从低到高排列,处在中间的病毒载量(中位病毒载量)为5.26 log10,研究者对病毒载量高于中位值(高危患者)进行分析发现,当设定最低检测限为500 copies/mL时,治疗组第二天有6%低于检测限,第八天为7%,第十天为33%,第十二天为31%,对照组以上数据为0%。第十四天(鼻拭子采集最后一天),治疗组47%检测不到病毒滴度,对照组22%检测不到病毒滴度。
以上便是目前AT527的披露数据。
根据目前数据来看,很难评判AT-527和Molnupiravir的有效性,但是二者优于Remdesivir是毫无疑问的。以下两点:
(1)Remdesivir为静脉注射,需要去医院,这就增加了交叉感染风险,以及增加患者和医疗机构负担;Molnupiravir和AT-527为口服的,非住院患者有效,也就是说在家吃药就能防治。
(2)至少Molnupiravir和AT-527已经有临床试验证明其有效,从病毒学水平能够显著清除鼻拭子病毒滴度。
参考文献:
  • AT-527, a Double Prodrug of a Guanosine Nucleotide Analog, Is a Potent Inhibitor of SARS-CoV-2 In Vitro and a Promising Oral Antiviral for Treatment of COVID-19

  • Atea和Roche官网、NIH临床试验中心等。


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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