聚焦药靶：PD-1/PD-L1，内卷何时休？

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2013 年《科学》杂志将肿瘤免疫疗法列为十大科学突破之首，免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的研究焦点，其中最具代表性的药物莫过于细胞程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）和细胞程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂。这两种药物能够通过阻断PD-1/PD-L1通路增强T细胞活性，发挥广谱抗癌作用，显著延长患者生存期。PD⁃1主要表达于活化的T/B淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、树突状细胞（DCs）及间充质干细胞（BMSCs），是维持自身免疫耐受的重要免疫抑制分子。在生理条件下，PD⁃1通过调节外周组织中T细胞的分化方向调节免疫功能，调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫过激导致的相关疾病的发生。PD⁃1有两个已知配体PD⁃L1和PD⁃L2，均高表达于胎盘组织，且在脾脏、淋巴结、胸腺中呈低表达状态，这对维持外周免疫耐受，减少自身免疫系统相关疾病的发生有重要意义。其中，PD⁃L1作为PD⁃1的主要的配体，在恶性肿瘤细胞上过表达、以及在APCs、淋巴细胞、造血细胞、上皮细胞都有表达。与PD⁃L1相比，PD⁃L2的分布则较为局限[1]。

图片来源：ScienceDirect

PD-1与PD-L1结合时，通过发生磷脂酰肌醇-3-激酶的磷酸化、蛋白激酶B的进一步激活、刺激性T细胞信号通路的活化、葡萄糖代谢以及干扰素的分泌等，导致T细胞活化的下游信号受阻，进而有效抑制T细胞的转录，最终抑制T细胞的免疫功能，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。因此，阻断PD-1/PD-L1信号通路可使T细胞活化上调，激活内源性抗肿瘤免疫反应，从而发挥对肿瘤的治疗作用[2]。

图片来源：Nature

一、全球研发格局

目前，全球范围内共批准PD-1/PD-L1相关药物15个，其中有6款由国内企业参与研发。诺华放弃了spartalizumab，选择与百济神州合作开发替雷利珠单抗，证实了本土PD-1/PD-L1的研发能力不输海外龙头大药企，相信只要我们的产品技术过硬、研发效率够高，本土品种出海的机会远比想象中更多。将上市药物的具体信息及适应症整理如下：

二、PD-1 / PD-L1的销量预测

当前全球PD-1/PD-L1市场格局看似已定，实测未来潜力空间依旧庞大。如图所示，预测PD-1/PD-L1未来五年依旧呈现销量上升的趋势，2025年预测销量近600亿，年均复合增长率13.9%。因其适应症的广泛性以及后续联用疗法的多样化，市场规模将远超包括细胞疗法、CD3双抗等在内的所有其他免疫疗法。其中，K药帕博利珠单抗作为FDA获批适应证最多的药物，横跨各大瘤种，2025年预测销量可达260亿，与O药纳武利尤单抗共同占据PD-1/PD-L1六成以上的市场。

三、国产PD-1/PD-L1在研情况梳理

在PD-1单抗中，有6款国产获批上市，3款国产PD-1单抗处于报产阶段，分别为复宏汉霖的斯鲁利单抗，嘉和生物的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗。在PD-L1单抗中，有两款PD-L1单抗进入报产阶段，基石药业舒格利单抗治疗非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、T细胞淋巴瘤已提交BLA，恩沃利单抗是全球第一个进入注册临床试验的皮下注射PD-(L)1抗体，康宁杰瑞已提交恩沃利单抗治疗MSI-H实体瘤的BLA；另有4款PD-L1单抗进入Ⅲ期临床阶段。

作为广谱免疫抑制剂，PD-1/PD-L1单抗在许多肿瘤中取得了较好的临床结果，但其整体应答率相对较低为20%左右，能够从PD-1单抗获益的患者始终是少部分。因此，为了提高PD-1/PD-L1单抗的应答率，开发免疫双抗是一种极具潜力的解决方案。免疫双抗有望在部分适应症上与PD-1/PD-L1单抗做出差异化，甚至优效的结果，正在成为下一阶段免疫治疗的焦点；另一方面，随着国内PD-1/L1单抗数据不断增加，竞争格局恶化叠加适应症扩展医保反复谈判，国产PD-1/L1单抗价格预计持续下降，净利率随之降低逐步普药化。而领先的免疫双抗在CDE新规下，抢先获得大适应症入场券，有望保持较好的竞争格局和高定价，最终实现较好的商业价值。目前，国内多家公司的双抗产品已经处于临床I到III期阶段，预计2021下半年到2022年上半年，AK104、KN046等产品有望提交上市申请[3]。

国内处于临床阶段的PD-1/PD-L1双特异性抗体梳理

四、重点药物情况

国外“O、K”药领先PD-1/PD-L1市场，两者胜负已分

O药纳武利尤单抗是全球首款、也是中国首款获批上市的PD-1抑制剂。2014年O药在美国获得FDA的加速批准，2018年又在中国获批上市。2021年上半年，全球制药巨头纷纷发布半年报，财报显示，百时美施贵宝的“欧狄沃”（O药）全球销售额为36.30亿美元，还不到默沙东的“可瑞达”（K药）80.78亿美元的一半。O药和K药的临床试验都是在肺癌晚期病人身上和标准化疗作头对头的比较，O药不仅没有在更广的病人群体上打败标准化疗，也没有在高表达的病人群体上像K药一样打败标准化疗。然而抗癌药物市场向来是赢者通吃，O药的失败不仅意味着K药将在肺癌领域独占鳌头，有可能意味着K药比O药在其它癌症上同样更有效。目前，K药已经覆盖了18个瘤种30多个适应症，这些数字未来几年还会持续增加。

K药帕博利珠单抗获批适应症

2021年8月，欧狄沃在中国批准联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，这是中国首个免疫肿瘤药物获批用于晚期胃癌一线治疗适应症，欧狄沃也是目前唯一在中国拥有胃癌适应症的PD-1抑制剂。它的获批基于一项名为CheckMate-649的全球关键性III期临床研究，旨在评估其联合化疗对比单独化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗在全球（包括中国患者）人群中的疗效及安全性。CheckMate-649是迄今为止开展的规模最大的胃癌免疫治疗临床研究，全球共纳入超过2000名患者。研究纳入了208名中国大陆胃癌及胃食管连接部癌患者，随机分配至O药联合化疗组或单独化疗组，其数量占比在所有国家中居首位。结果显示，O药联合化疗组的中位生存期（OS）为14.3个月，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月；单独化疗组分别为10.3个月和5.6个月。O药联合化疗组的客观缓解率（ORR）为59%，单独化疗组为41%。

中国是胃癌大国，并且多数患者一经确诊便是胃癌晚期。对于晚期胃癌的治疗，基本以化疗为主，然而化疗的治疗效果有限，晚期或转移性胃癌患者的5年生存率并不理想。所以，寻找更优的治疗方案已经成为晚期胃癌治疗的迫切需求。此前，国产信迪利单抗在一线联合化疗的III期ORIENT-16试验显示，可显著提高晚期/转移性胃癌或胃食管结合处（GEJ）癌症患者的生存期。但对比其入组人数、PFS与OS，O药似乎更胜一筹。

国内百花齐放，激烈程度毫不逊于国外

PD-1/PD-L1国内竞争之激烈已经众所周知。第一梯队是率先上市且已进入医保的4款药物，分别来自于君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州；第二梯队是2021年8月最新获批上市的2款药物，分别是派安普利单抗和塞帕利单抗。第三梯队则是众多临床研究和临床申请阶段的药物，包括杰诺单抗（嘉和生物）、斯鲁利单抗（复宏汉霖）以及普特利单抗（乐普生物）等。

在面对愈发激烈的竞争格局下，PD-1/PD-L1除拓展适应症布局加速商业化实现成果转化，是其拓展市场获得大份额的关键。食管癌是中国高发的恶性肿瘤之一，2020年我国新发病例和死亡病例均占全球一半以上。我国食管癌五年生存率仅15%-20%。信达的信迪利单抗有望成为首款一线治疗食管鳞癌(ESCC)的国产PD-1药物，与K药竞争。2021年9月，针对复发性或转移性ESCC的III期中期数据在ESMO大会发布，中位OS达16.7个月(>安慰剂+化疗对照组的12.5个月)，其中PD-L1阳性(ESCC中PD-L1阳性表达率为45.5%)病人OS达17.2个月(对照组13.6个月)；中位PFS相比对照组的5.7个月延长至7.2个月，其中PD-L1阳性表达病人由6.4个月延长至8.3个月，未有新的安全信号。

君实的特瑞普利单抗也将食管癌适应症的开发列为重点，其联合化疗一线治疗晚期或转移性ESCC的III期临床试验（JUPITER-06），是目前已知总生存期最长的一线治疗晚期或转移性食管癌III期临床研究。截至2021年3月22日，经BICR评估，特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为5.7个月和5.5个月，疾病进展或死亡风险降低了42%（HR=0.58 [95% CI:0.461-0.738]，P<0.00001），27.8%的患者在1年内未发生疾病进展，获益比例是安慰剂组的4倍以上；同时，与单纯化疗相比，延长了患者的生存期，中位OS延长时间达6个月，患者死亡风险降低了42%（HR=0.58 [95% CI:0.425-0.783]，P=0.00036)。

2021年8月，康方生物开发的派安普利单抗（AK105）获准用于三线治疗经典型霍奇金淋巴瘤，成为中国市场上第五款国产PD-1单抗产品，另有2个新适应症上市申请已获NMPA受理。与此同时，核心双抗产品取得实质性进展：AK104 (PD-1/CTLA-4双抗)的临床研发取得多项实质性进展，临床数据表现惊艳；目前，针对2L/3L宫颈癌的注册性II期临床达到主要研究终点，已获得CDE同意递交NDA，并在多项大适应症上展现出优秀的治疗潜力，包括胃癌/胃食管结合部腺癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌等。另外，AK112 (PD-1/VEGF双抗)以肺癌为核心打造临床开发策略，早期研究数据亮眼[4]。

展望

从2018年底第一款国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗上市至今，才过去了不到3年的时间，上市的国产PD-1/PD-L1队伍却已经壮大到了一个令人惊叹的程度。在内卷加剧，同质化严重的竞争格局下，PD-1/PD-L1产品如何占据一席之地？除了降低生产成本外，拓展适应症布局加速商业化实现成果转化，纳入医保争夺终端医院市场也是其拓展市场份额的关键。外资企业为了平衡其PD-1/PD-L1产品国际价格稳定，在前两轮医保谈判时未轻易降价，均无缘纳入医保，这为今年PD-1/PD-L1医保国谈再次拉响价格战留足了看点和关注点。

参考文献

[1] Ximena, L, Raffo, et al. NK Cells Restrain Spontaneous Antitumor CD8+TCell Priming through PD-1/PD-L1 Interactions with Dendritic Cells[J]. TheJournal of Immunology, 2016, 197(3):953-961.

[2] 赵秋玲、杨琳、谢瑞祥. 9种获批上市的抗PD-1/PD-L1单抗药物的特征综述[J]. 中国药房, 2020, v.31;No.684(18):128-133.

[3] 华创证券

[4] 安捷证券