深度好文 | 国内新冠口服药VV116到底是啥？和瑞德西韦、默沙东口服药有何区别

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特邀作者：知乎用户Orange

近日，上海君实生物和旺山旺水公司合作开发口服核苷类抗新冠病毒药物VV116，消息一出，君实生物股票上涨4%，有很多朋友都很关心这个药到底怎么样？和国外的Remdesivir（瑞德西韦）以及默沙东的Molnupiravir有什么差别？

VV116是上海药物研究所沈敬山课题组根据Remdesivir改造而来的，主要是在保持抗冠状病毒活性的前提下，通过前药策略改善其口服生物利用度，主要文献：

（1）Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2

（2）Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2

既然明确说明是根据Remdesivir改造而来，那我们先看看Remdesivir的结构：

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上图左边是Remdesivir结构，右边是其母体核苷结构，也就是Remdesivir的主要血浆代谢物GS-441524，这个分子明确是有抗新冠病毒活性的，且在小鼠水平已经验证了其体内药效。

Remdesivir的故事

可能会有很多人会有这样的疑问：

为什么吉利德不直接开发GS-441524，而要开发Remdesivir呢？我来大致讲讲Remdesivir的故事，兴许就能明白这个问题了。

了解Gilead的朋友一定知道Soforbuvir这款药，这款药物通过联用，现在已经更新到“吉四代”了，几乎可以囊括治疗HCV的所有基因型。我们来看看Soforbuvir的结构：

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Soforbuvir结构，来自维基百科

Soforbuvir是Pharmasset公司科学家 Michael Sofia研发的，所以上市后通用名就是以这个科学家命名的，后来2011年，Gilead以110亿美元收购了Pharmasset，然后2013年Soforbuvir上市，由于疗效好，结果几乎动摇了整个HCV治疗领域，强生和Vetex的Telaprevir就因为此被迫撤出市场。

还是回到Soforbuvir这个分子，核苷类药物的前药设计，大多都是直接将糖环上羟基进行酯化，这种磷酯酰胺的前药设计主要是为了肝靶向，也就是说这种前药口服后，首过肝脏能够直接代谢转化为活性三磷酸形式，提高胞内三磷酸核苷类似物浓度（这才是抗病毒的活性形式），因此呢，这个设计是成功的。

题外话，为什么这种设计能够增加胞内三磷酸代谢物的浓度呢？

上图可以清楚看到，直接核苷进入细胞，需要在激酶作用下生成单磷酸核苷，这个过程是非常慢的，而Soforbuvir这种前药进入细胞，它能很快代谢转化为单磷酸核苷，后续很快转化为三磷酸活性形式。所以这是Soforbuvir前药设计的成功之处。

根据这个机理，其实我们可以简要看看核苷类药物结构上的区别：

（1）直接就是核苷这种，由于大极性羟基多，透膜性必然不好（除非有转运体），进入细胞后转化为三磷酸形式的速度慢；比如利巴韦林就属于这一类，以及常俊标老师的阿兹夫定也属于这种；

（2）直接单磷酸核苷，这类药物由于含有负电荷的磷酸基团，透膜性必然更差，所以只能静脉给药，且血浆不稳定，但是一旦进入细胞，它转化为三磷酸活性形式的速度非常快；Gilead的替诺福韦就属于这种；

（3）前药，前药根据其目的，我认为可以分为两种，一种是Soforbuvir这种，让前药进入细胞，在细胞相关酶作用下代谢产生单磷酸核苷，继而产生三磷酸腺苷；第二种是为了促进口服吸收，进入血浆后，转为代谢为核苷，然后核苷进入细胞转化为三磷酸形式，这种使用的较多，今天介绍的VV116就属于这种。

当初Gilead在Soforbuvir取得巨大成功后，便对其拥有的核苷类似物库进行筛选，希望找到可以治疗埃博拉的药物，结果就找到了GS-441524，后进行类似的前药修饰，发现了Remdesivir，具有很好的体外抗埃博拉病毒活性，静脉给药恒河猴也具有良好的体内药效，基于以下两点考虑，Remdesivir一开始就是做注射剂使用的：

（1）Remdesivir的前药设计思路使用的还是Soforbuvir的，所以这东西具有肝靶向，口服肝脏首过代谢太强了，因此开发为口服药物几乎不可能；

（2）埃博拉病毒感染病情发展快，且胃肠道受损口服给药意义不大，静脉给药会起效更快。

于是Gilead就开始了Remdesivir治疗埃博拉的II期临床，但是效果没有作为对照的单抗好，所以一度停滞不前。

想详细了解Remdesivir发现过程，推荐阅读：

Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses

直到2019年底，新冠爆发，Remdesivir又再一次进入人们视野，一度成了“人民的希望”。

但是Remdesivir效果并不好，主要是以下几点原因：

（1）磷酯酰胺前药设计是为了肝靶向，需要进入细胞后代谢转化为活性三磷酸形式，不同细胞代谢转化的能力不一样，肝细胞、外周血单核细胞、巨噬细胞等等转化能力都很强（和酶的分布有关），但是这些细胞都不是SARS-CoV-2的靶细胞，呼吸道相关细胞里面可能转化能力不强，这个没人测过，但是有这么推测过的；

（2）静脉注射后，血浆里转化为其母体核苷GS-441524，该结构进入细胞可能较慢，进入细胞后转化为单磷酸更慢。

由于上述两点原因，Remdesivir有抗病毒活性，但是体内药效不佳。

VV116和Remdesivir的区别

所以沈敬山课题组基于Remdesivir进行了结构改造，得到了VV116，先看看这个分子的结构，看看最终改了哪些地方？

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