深度好文 | 国内新冠口服药VV116到底是啥?和瑞德西韦、默沙东口服药有何区别

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特邀作者:知乎用户Orange

近日,上海君实生物和旺山旺水公司合作开发口服核苷类抗新冠病毒药物VV116,消息一出,君实生物股票上涨4%,有很多朋友都很关心这个药到底怎么样?和国外的Remdesivir(瑞德西韦)以及默沙东的Molnupiravir有什么差别?

VV116是上海药物研究所沈敬山课题组根据Remdesivir改造而来的,主要是在保持抗冠状病毒活性的前提下,通过前药策略改善其口服生物利用度,主要文献:

(1)Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2

(2)Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2

既然明确说明是根据Remdesivir改造而来,那我们先看看Remdesivir的结构:

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上图左边是Remdesivir结构,右边是其母体核苷结构,也就是Remdesivir的主要血浆代谢物GS-441524,这个分子明确是有抗新冠病毒活性的,且在小鼠水平已经验证了其体内药效

Remdesivir的故事

可能会有很多人会有这样的疑问

为什么吉利德不直接开发GS-441524,而要开发Remdesivir呢?我来大致讲讲Remdesivir的故事,兴许就能明白这个问题了

了解Gilead的朋友一定知道Soforbuvir这款药,这款药物通过联用,现在已经更新到“吉四代”了,几乎可以囊括治疗HCV的所有基因型。我们来看看Soforbuvir的结构:

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Soforbuvir结构,来自维基百科

Soforbuvir是Pharmasset公司科学家 Michael Sofia研发的,所以上市后通用名就是以这个科学家命名的,后来2011年,Gilead以110亿美元收购了Pharmasset,然后2013年Soforbuvir上市,由于疗效好,结果几乎动摇了整个HCV治疗领域,强生和Vetex的Telaprevir就因为此被迫撤出市场。

还是回到Soforbuvir这个分子,核苷类药物的前药设计,大多都是直接将糖环上羟基进行酯化,这种磷酯酰胺的前药设计主要是为了肝靶向,也就是说这种前药口服后,首过肝脏能够直接代谢转化为活性三磷酸形式,提高胞内三磷酸核苷类似物浓度(这才是抗病毒的活性形式),因此呢,这个设计是成功的。

题外话,为什么这种设计能够增加胞内三磷酸代谢物的浓度呢?

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来自维基百科

上图可以清楚看到,直接核苷进入细胞,需要在激酶作用下生成单磷酸核苷,这个过程是非常慢的,而Soforbuvir这种前药进入细胞,它能很快代谢转化为单磷酸核苷,后续很快转化为三磷酸活性形式。所以这是Soforbuvir前药设计的成功之处。

根据这个机理,其实我们可以简要看看核苷类药物结构上的区别:

(1)直接就是核苷这种,由于大极性羟基多,透膜性必然不好(除非有转运体),进入细胞后转化为三磷酸形式的速度慢;比如利巴韦林就属于这一类,以及常俊标老师的阿兹夫定也属于这种;

(2)直接单磷酸核苷,这类药物由于含有负电荷的磷酸基团,透膜性必然更差,所以只能静脉给药,且血浆不稳定,但是一旦进入细胞,它转化为三磷酸活性形式的速度非常快;Gilead的替诺福韦就属于这种;

(3)前药,前药根据其目的,我认为可以分为两种,一种是Soforbuvir这种,让前药进入细胞,在细胞相关酶作用下代谢产生单磷酸核苷,继而产生三磷酸腺苷;第二种是为了促进口服吸收,进入血浆后,转为代谢为核苷,然后核苷进入细胞转化为三磷酸形式,这种使用的较多,今天介绍的VV116就属于这种。

当初Gilead在Soforbuvir取得巨大成功后,便对其拥有的核苷类似物库进行筛选,希望找到可以治疗埃博拉的药物,结果就找到了GS-441524,后进行类似的前药修饰,发现了Remdesivir,具有很好的体外抗埃博拉病毒活性,静脉给药恒河猴也具有良好的体内药效,基于以下两点考虑,Remdesivir一开始就是做注射剂使用的:

(1)Remdesivir的前药设计思路使用的还是Soforbuvir的,所以这东西具有肝靶向,口服肝脏首过代谢太强了,因此开发为口服药物几乎不可能;

(2)埃博拉病毒感染病情发展快,且胃肠道受损口服给药意义不大,静脉给药会起效更快。

于是Gilead就开始了Remdesivir治疗埃博拉的II期临床,但是效果没有作为对照的单抗好,所以一度停滞不前。

想详细了解Remdesivir发现过程,推荐阅读:

Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses

直到2019年底,新冠爆发,Remdesivir又再一次进入人们视野,一度成了“人民的希望”。

但是Remdesivir效果并不好,主要是以下几点原因:

(1)磷酯酰胺前药设计是为了肝靶向,需要进入细胞后代谢转化为活性三磷酸形式,不同细胞代谢转化的能力不一样,肝细胞、外周血单核细胞、巨噬细胞等等转化能力都很强(和酶的分布有关),但是这些细胞都不是SARS-CoV-2的靶细胞,呼吸道相关细胞里面可能转化能力不强,这个没人测过,但是有这么推测过的;

(2)静脉注射后,血浆里转化为其母体核苷GS-441524,该结构进入细胞可能较慢,进入细胞后转化为单磷酸更慢

由于上述两点原因,Remdesivir有抗病毒活性,但是体内药效不佳。

VV116和Remdesivir的区别

所以沈敬山课题组基于Remdesivir进行了结构改造,得到了VV116,先看看这个分子的结构,看看最终改了哪些地方?

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VV116(左)游离碱结构,VV116为氢溴酸盐形式

上图中标红的地方就是VV116和Remdesivir有区别的地方,前药设计改为全酯化设计,然后碱基部分将氢换为D,这种前药设计主要是为了口服给药将分子递送进入循环,然后在血浆里转化为上图右侧的核苷形式(代号X1),然后以这种形式进入细胞。

我们看看这个化合物的体外活性数据:

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使用的是猴细胞Vero-E6,可以明显看出几个问题:

(1)Remdesivir如前述所说进入细胞后不能很好转化为三磷酸形式,具有一定的抗病毒活性,而其游离核苷形式GS-441524活性却强3倍左右,这也间接说明Remdesivir在测试媒介中并不能很好转化为核苷形式;

(2)VV116和X1活性相当,说明其能在测试媒介中很好转化,也能进入细胞完成三磷酸转化;

(3)X1和GS-441524活性差别,可能源于透膜性和胞内转化效率的差别。

现在看看这个化合物的代谢情况,即口服给药后,检测血浆里X1的含量(等摩尔当量进行剂量标准化):

静脉2mg/kg,口服10mg/kg给药大鼠:

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参考文献1

生物利用度为49.9%,具有很好的血浆暴露量

下面放一张文献中给出的总结的图,大致可以看看整个研究的过程:

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参考文献2

研究人员随后在转基因小鼠体内验证了其体内药效,具体方案如下:

实验组:VV116 25 mg/kg,50 mg/kg,100 mg/kg三组,每天口服给药两次连续给药5天,攻毒时给药

阳性对照组:EIDD-2801(Molnupiravir),250 mg/kg,500 mg/kg两组,每天口服给药两次,连续给药五天,攻毒时给药

外加一组溶媒对照组。

分别在第二天和第五天取样检测肺部病毒滴度(PCR和空斑法两种)。

结果如上图d所示,100 mg/kg剂量组和阳性对照以空斑法检测时,病毒滴度均在检测限以下,体内抗病毒效果还是很好的。

下面看看临床发展情况

似乎就回到了开局君实生物昨天发布的那则新闻了,上海君实生物和旺山旺水公司合作开发口服核苷类抗新冠病毒药物VV116

此外,这个项目是和乌兹别克斯坦有合作的,计划在乌兹别克斯坦开展临床试验,已经拿到临床批件了,且拟计划在乌兹别克斯坦建厂生产原料药

这个项目的合作单位还有武汉病毒所、新疆理化所、中国科学院中亚药物研发中心等。

具体说VV116能够出于Remdesivir而胜于Remdesivir,我们拭目以待临床试验结果,单从临床前数据来看,很难做出评判。

来源:知乎用户Orange


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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