FDA发布「人类基因编辑疗法」指导文件，至少临床随访15年！

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FDA发布「人类基因编辑疗法」指导文件，至少临床随访15年！

自2012年CRISPR基因编辑技术诞生以来，短短十年时间，CRISPR基因编辑技术得到了快速发展和广泛应用。多项CRISPR基因编辑疗法走进临床试验，并展现了良好的治疗效果。

CRISPR基因编辑技术在人类疾病治疗领域的潜力是显而易见的，但其潜在风险却仍不十分清楚。为了帮助这些CRISPR基因编辑研究从实验室走向临床，亟需一个如何评估人类基因组编辑产品的安全性和质量以及解决潜在风险的指导文件。

2022年3月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一项涉及人类基因组编辑的人类基因治疗产品的指导文件草案。同一天，FDA还发布了一项关于CAR-T、CAR-NK和TCR-T细胞疗法的指导文件草案。

在该草案中，FDA向开发涉及人类体细胞基因组编辑的人类基因治疗产品的研究团队提出指导建议，具体而言，该草案给出了应在研究型新药（IND）申请时提供的信息的建议，其中包括产品的设计、制造、测试、临床前安全评估和临床试验设计，以便于评估这些研究性基因治疗产品的安全性和质量。

该草案所指的人类基因组编辑，包括使用核酸酶依赖性或核酸酶非依赖性的在人类体细胞基因组的特定位置进行添加、删除、改变或替换DNA序列的过程，包含体外编辑（ex vivo）和体内编辑（in vivo）。也就是说，只要对DNA进行了修改（不论是Cas9还是碱基编辑，抑或是其他基因编辑工具），均属于人类基因组编辑，而编辑RNA则不属于。

FDA使用基于科学的方法评估人类基因组编辑产品，权衡每种产品的益处和风险。每种产品的收益-风险情况取决于适应症和患者人群、获得的治疗益处和持续时间，以及替代治疗方案的可用性。与人类基因组编辑方法相关的一些特定风险包括脱靶编辑、脱靶编辑带来的意外后果以及脱靶编辑的未知长期影响。

对于体内进行的基因编辑

对于体内进行的基因编辑，如果是通过质粒或病毒载体递送，应提供质粒或病毒载体制造和测试的完整描述。如果是通过纳米颗粒载体递送，则应提供纳米颗粒制剂的详细描述、每个纳米颗粒成分、测试及制造的详细描述，还要提供基因编辑组分被包装到纳米颗粒中的效率的测定。

对于体外进行的基因编辑

对于体外进行的基因编辑，要提供可能对编辑效率或特异性产生重大影响的关键步骤（例如CRISPR介导的基因编辑中的RNP形成步骤）的验收标准并证明其合理性。

还需要提供以下评估数据：

• 靶标编辑效率，包括在靶标位点发生的编辑事件的特征；

• 脱靶编辑频率；

• 染色体重排情况；

• 残留的基因组编辑成分；

• 基因组编辑的细胞总数。

此外，如果体外编辑的是同种异体人类细胞产品（例如下一代通用型细胞疗法），一个批次产品要用于治疗多个患者，则需要进行额外的测试和建立验收标准。

临床前概念验证和风险评估

建议进行临床前体外和体内的概念验证研究，以确定在临床实验中进行人类基因组编辑的可行性。应考虑使用体外模型来研究其在目标细胞类型中的基因编辑效率，选择体内研究动物模型时，应证明该模型对研究性人类基因组编辑产品具有可替代性生物学反应。鉴于人类和动物之间基因组序列的差异，生物活性分析可以在特定物种的背景下进行。

建议设计临床前安全性研究以确定与人类基因组编辑产品给药相关的潜在风险。潜在风险可能与基因组编辑组分的递送方式、组分的表达、基因组结构的修饰和/或基因产物的表达有关。安全性评估应包括对脱靶活性、染色体重排及其可能存在的生物学后果的识别和表征。

对于体内基因编辑的临床前安全性研究，应在可行的范围内纳入计划的临床试验的要素（包括剂量范围、ROA、递送系统、给药方案、评估终点）。研究设计应当足够全面，以识别、表征和量化潜在的局部和全身毒性，可能的毒性发作和消退，以及剂量对这些情况的影响。此外，FDA还建议对基因编辑组分在体内的分布、持久性和清除率进行表征，以提供对靶标和非靶标的编辑活性的额外信息。

此外，FDA还特别提到了需要评估人类基因组编辑产品导致的意料之外的对人类生殖细胞进行编辑的可能性。

临床试验中的注意事项

FDA建议，在进行人类基因组编辑产品的临床开发计划时，既要解决与基因治疗产品本身相关的风险，也要解决与基因组编辑相关的其他风险，包括在上靶和脱靶编辑导致的意外后果。临床试验设计应包括适当的患者选择、有效和安全的产品给药方法（包括基于数据的给药、给药方案和治疗计划）、充分的安全监测以及适当的终点选择。

此外，FDA建议对接受人类基因组编辑产品的临床试验受试者进行长期随访，以评估临床安全性。一般而言，IND申请中应详细描述总体研究设计、不良事件评估和受试者随访计划。